首页 > 文章详情

【Lancet Oncol】 COSMIC-311研究：初步结果显示卡博替尼可为既往接受过VEGFR靶向治疗RR-DTC患者带来临床获益

2021年10月11日

编译：安徽省肿瘤医院放疗科崔亚云

既往采用血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者的疾病侵袭性强，有些患者在先前的VEGFR靶向治疗期间/之后出现进展，但临床上尚无标准治疗方案。卡博替尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抑制多个介导肿瘤生长和血管新生的靶点。此前的1期和2期研究显示卡博替尼可为RR-DTC患者（包括既往已行VEGFR靶向治疗）带来临床获益。COSMIC-311研究结果进一步验证了卡博替尼治疗RR-DTC的有效性和安全性。

插图.png

研究背景

RR-DTC患者在接受索拉非尼（sorafenib）或乐伐替尼（lenvatinib）的药物治疗后，会产生抗药性，从而加重病情导致死亡，其中位总生存期不超过5年，并且目前尚无有效治疗标准。因此，如何满足这一群体的医疗需求显得尤为迫切。

卡博替尼作为一种新型TKI，是一款多靶点广谱抗癌药，能抑制包括MET、VEGFR2、RET、AXL等在内的多个靶点。卡博替尼可为RR-DTC患者（包括既往已行VEGFR靶向治疗）带来临床获益。

本研究的目的是进一步评估卡博替尼对既往VEGFR靶向治疗的放射性碘难治性DTC患者的疗效与安全性。

研究方法

该研究为双盲III期实验，入组患者为既往接受过至多2次乐伐替尼或索拉非尼治疗的RR-DTC患者，并在治疗期间或之后出现疾病进展。受试者随机（2：1）接受卡博替尼(60mg,QD)或安慰剂治疗，并根据既往仑伐替尼治疗以及年龄（≤65岁，>65岁）进行分层。

主要研究终点是前100名随机分配患者的意向性治疗人群的客观缓解率（OITT）以及所有患者的无进展生存期。其他有效性终点指标包括OITT和ITT人群中的总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和血清甲状腺球蛋白浓度。

研究结果

ITT人群PFS

从2019年2月27日到2020年8月18日，共纳入符合要求的187例患者，随机分配（2:1）到卡博替尼组（N=125）或安慰剂组（N=62）。ITT人群中位随访6.2 个月，中期分析时，卡博替尼组尚未达到中位无进展生存期（PFS），与安慰剂组（1.9个月）相比具有明显改善 [(HR=0.22, 96%CI 0.13~0.36;P<0.0001)]。卡博替尼组和安慰剂组在6个月时，预估的无进展生存率分别为57%（96%CI 43~69）和17%（7~30）（图1）。OITT患者中，治疗组和安慰剂组的疾病稳定率分别为60%和27%。

图1.png

图1. ITT人群PFS

此外，所有预先设定的亚组分析中都观察到了卡博替尼的获益，包括是否接受乐伐替尼治疗 (HR_是 0.26; HR_否 0.11)和年龄 (HR_≤65岁0.16; , HR_>65岁 0.31) 。

前100名随机分配患者的OITT

前100名随机分配OITT在卡博替尼组和安慰机组分别为 15%（10/67；99% CI 5.8~29.3）和 0%（0/33，99% CI 0~14.8）（P=0.028），并无显著性差异。根据对基线和至少1次基线后目标病灶评估的患者进行分析显示，在31名接受安慰治疗患者中，9 名 (29%)患者目标病灶减小，58名接受卡博替尼治疗中的44名患者（76%）目标病灶减小（图 2）。

图2.png

图2. ITT人群ORR (A)卡博替尼组；(B)安慰剂组

治疗相关不良事件（AEs）

卡博替尼组和安慰剂组AEs分别为94%（117/125）和93%(58/62); 3级或4级不良反应分别为57%(7/125)和26%(2/62)。卡博替尼组和安慰剂组常见3级或4级不良反应包括手足反应综合征（13% vs 0%）、高血压（9% vs 3%）、疲劳（8% vs 0%）、腹泻 (7% vs 0%) 和低钙血症（7% vs 2%）。治疗组和安慰剂组发生严重的治疗相关不良事件的比例分别为16%和2%。两组均无治疗相关死亡的发生。

研究结论

既往接受过 VEGFR 靶向治疗的 RR-DTC 患者，卡博替尼相较安慰剂显示出临床和统计学上显著的 PFS 获益。卡博替尼有望成为既往 VEGFR 靶向治疗后进展的 RR-DTC 患者的治疗新标准。

点评

早在2021年2月份，卡博替尼就已经被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。如今，甲状腺癌的发展呈上升趋势，2021年，美国将产生大约44000例甲状腺癌确诊病例，其中近四分之三的病例将会是女性，且诊断年龄趋于年轻化，而在国内，甲状腺癌的最新发病率是14.6/10万，而世界平均发病率为6.7/10万。该临床3期试验证明了对于既往接受过VEGFR靶向治疗的RR-DTC患者，接受卡博替尼治疗后，疾病进展和死亡的风险均有所降低，疾病稳定率有所增加，治疗的安全性也处于可控范围之内。对于目前没有相应照护标准、治疗选择极其有限、预后不良，且既往接受过其他VEGFR靶向治疗的RR-DTC患者，卡博替尼不失为另一种治疗的选择。

参考文献

Marcia S Brose, Bruce Robinson, Steven I Sherman, Jolanta Krajewska, Chia-Chi Lin, Fernanda Vaisman, Ana O Hoff, Erika Hitre, Daniel W Bowles, Jorge Hernando, Leonardo Faoro, Kamalika Banerjee, Jennifer W Oliver, Bhumsuk Keam, Jaume Capdevila. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial.Lancet Oncol .2021 July 5.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00332-6

责任编辑：Amy
排版编辑：Amy