首页 > 文章详情

毛丽丽教授：达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗相关发热处理策略一文梳理

2021年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶方案自获批用于BRAF突变黑色素瘤以来，其为中国广大黑色素瘤患者带来了巨大获益。但面对D+T方案常出现的不良反应——发热，临床医生应该如何进行准确鉴别和正确处理，以及如何做好患者宣教防范于未然？【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院毛丽丽教授，就D+T治疗相关发热处理策略进行分享。

毛丽丽教授

副主任医师，博士

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者

精准鉴别D+T相关发热，对症处理轻松应对

毛丽丽教授：发热是D+T治疗BRAF突变黑色素瘤常见的不良反应。约有一半比例患者会出现发热，但发热程度因人而异，轻者不超过39℃，重者可高达39~40℃。大多数患者对发热均可耐受，或经过常规处理后，体温多可降至正常，只有极少部分患者在药物减量情况下仍有高热。整体而言，多数患者在用药第一个月发热较为明显，其中位发热时间约为第19天。部分患者在发热缓解后还会再次出现，但持续时间及症状均较首次更轻。

对于D+T治疗引起的发热，无基线临床特征可以预测，其可能发生于任何性别、任何分期或任何年龄的患者。推测其发生机制或与达拉非尼代谢产物相关。

有关发热的原因临床需予以鉴别，除外药物引起的发热，其他如感染、肿瘤自身引起的发热等因素也需予以考虑。如果是感染所致发热，一般通过血液学检查，如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等的检测，并结合患者有无感染诱因、临床表现可予以判断。晚期肿瘤患者出现的肿瘤热，既往多有规律可循，鉴别相对容易。

简而言之，患者发热的原因多种多样，临床在排除其他原因造成的发热后，对于D+T治疗引起的发热可根据相关原则进行对症处理。

COMBI-APlus研究来支招，三大关键要记牢

毛丽丽教授：针对双靶治疗黑色素瘤相关发热问题，有研究者评估了调整发热管理流程对发热相关结局的影响，著名的即为今年ASCO发布的研究——COMBI-APlus研究。

COMBI-APlus研究结果已在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上亮相。其重点观察了辅助治疗阶段应用D+T双靶药物治疗黑色素瘤的情况，患者如出现体温≥38℃，立即同时中断达拉非尼和曲美替尼，待症状消失≥24小时，按照之前的剂量重启达拉非尼联合曲美替尼治疗。研究显示，在新的发热管理流程下，综合发热率相对历史数据显著改善，仅为8.0%（95%CI，5.9%~10.6%），3/4级发热率为3.8%，发热导致住院率为4.3%，发热导致永久停药率为2.4%，并且患者的整体疗效与既往数据相比并无显著差异。

在D+T相关发热管理新流程中，第一个关键点便是温度≥38℃即进行发热管理。之前是温度超过38.5℃医生才会采取相关干预措施，予以停药或退热药处理。第二，在恢复后续治疗用药时，要求体温<38℃或症状明显消失至少持续24小时。第三，双靶药物同时中断，症状消失≥24h后相同剂量同时启用。

多管齐下应对难治性高热，药物减量不影响抗肿瘤疗效

毛丽丽教授：对于持续高热的患者，临床处理较为棘手。通常此种发热常伴随其他症状，因而会对患者的生活质量造成一定影响，也易导致其产生紧张情绪。对于此类患者，可中断双靶治疗，待观察一段时候后重启治疗，或是预防性予以激素治疗。国外的经验认为预防性激素治疗对于控制发热有较好的疗效，但在国内医生和患者对激素应用往往存在顾虑，可能影响激素的应用。

此外，还可通过药物减量进行处理。例如，可以将达拉非尼从标准剂量的150mg bid改为100mg bid；如果患者不能耐受，可再下调至75mg bid，最低至50mg bid。倘若患者依然无法耐受，通常不会再继续减量，而可能建议患者停药。同样的，曲美替尼的剂量也可从2mg qd 减至1.5mg qd，甚至1.0mg qd。如果1.0mg仍无法耐受，则不再继续减量。当然，药物的减量与药物剂型相关，如果达拉替尼没有100mg的剂型，则只能应用75mg的剂型进行减量处理。

在既往临床研究中我们发现，如果患者存在发热伴寒颤，在药物减量后大多数患者的发热症状都能得到很好的控制，因而通过药物减量应对上述难治性发热也是一个可以考虑的办法。

重视患者宣教，及时记录防范未然

毛丽丽教授：发热在D+T治疗中发生较为普遍，并可对患者的生活质量产生一定影响，因而在临床治疗过程中，需做好患者宣教，提前告知患者相关情况及后续处理策略。需让患者知晓应用D+T治疗时有一定概率会出现发热，建议患者准备一支体温计，在服药期间每天早晚两次进行测量。如果已经出现发热，则可根据症状，随时进行体温测量。同时，还建议患者准备一个日记卡或一本日记本，记录每天的服药情况、体温测量情况、发热后有无服用退热药、退热药名称、体温下降等相关情况，以方便门诊就医时及时与医生进行反馈，而医生也会根据相关记录进行后续处理，如有无必要应用激素治疗或是药物剂量调整等。患者及家属的良好依从性，是药物取得更好疗效的有力保障。

对于发热的管理，我们会建议当患者体温≥38℃，停用D+T这两种药物，当发热症状缓解后24小时再重启使用。在发热时需及时补充口服补液盐，避免因高热导致的脱水或晕厥等情况。如果患者在家难以处理相关症状，建议及时就近就诊，或回到主诊医生处做进一步沟通和处理。

参考文献

Victoria Atkinson, et al. 2021 ASCO, P9525.

^{本资料仅供医疗卫生专业人士学术参考，请勿分发或转发。}

责任编辑：Marie
排版编辑：Lillian