急性白血病（AL）的治疗一直面临遗传学亚型异质性带来的挑战，其中赖氨酸甲基转移酶 2A 基因重排（KMT2Ar）和核磷蛋白 1 突变（NPM1m）是两类预后差异显著且治疗需求迫切的亚型。近年来，靶向Menin-KMT2A/NPM1相互作用的小分子抑制剂崭露头角，已在多个国际学术大会上展现出令人振奋的新突破。本文特邀苏州大学附属第一医院陈苏宁教授，系统梳理Menin的发现历程、生理功能及 Menin 抑制剂的作用机制，全面解读Menin抑制剂的最新突破性进展，为 KMT2Ar 和 NPM1m AL 的治疗提供前沿视角。
道阻且长：
KMT2Ar和NPM1m AL预后欠佳，亟需新策
KMT2Ar（也称MLLr）和NPM1m在AL中起关键作用，约10%的 AL患者会发生KMT2Ar，而NPM1m是成人急性髓系白血病（AML）中最常见的遗传学改变，在确诊患者中检出率可达20%-30%[1]。
存在KMT2Ar与低缓解率、高复发率及对现有标准治疗耐药相关，整体预后较差[2-3]：首先，根据欧洲白血病网（ELN）2022风险分类，t(9;11)(p21.3;q23.3) /MLLT3::KMT2A被归为中危，t(v;11q23.3)/KMT2Ar属于高危[2]，但也有研究表明，所有KMT2Ar AML（包括KMT2A-MLLT3）均应归类为高危[3]；其次，随着复发后治疗线数的增加，KMT2Ar AML患者的缓解率会逐渐降低（一线、二线及≥三线治疗后的完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复[CR/CRi]率分别为72%、43%和9%）[4]；而且治疗相关 KMT2Ar AML较原发 KMT2Ar AML 预后更差（中位总生存期[OS] 0.7年 vs 1.4年，P<0.0001；5年累积复发率80% vs 65%，P=0.009）[4]；2025年欧洲血液学会（EHA）年会上一项关于KMT2Ar AML成年患者的真实世界研究也证实，这类患者的预后较差（4年OS率 24%），相较于1996-2011年，2012-2024年的中位OS仍未有明显改善（11.9个月 vs 13.1个月，P=0.56），这提示KMT2Ar患者亟需改善治疗手段[5]。
ELN 2022风险分类将NPM1m AML归类为一种独特的临床亚型，在不伴FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的情况下属低危，使用当前标准治疗方案预后良好；同时存在FLT3-ITD突变被划分为中危；但若伴有高危细胞遗传学异常，则归为高危[1-2]。另外，现有疗法并未给复发/难治性（R/R）NPM1m AML患者的长期预后带来有利影响，目前也无针对NPM1m AML的靶向药物获批，这均凸显了R/R NPM1m AML对新型疗法的迫切需求[3]。
追本溯源：
Menin兼具抑癌与致癌功能，与白血病发生密切相关
随着探索的深入，研究者发现了Menin——这一有前景的治疗靶点，在KMT2Ar和NPM1m AL等类型中表现突出。Menin 的发现历程可追溯至 1977 年，继而1991 年完成 11q23 区域克隆及 MLL（KMT2A ）基因鉴定；1995 年明确KMT2A 调控 HOX 基因表达，且 KMT2A 融合具有致癌性；2005 年，Menin被确定为KMT2Ar白血病发生的关键致癌辅助因子；2011年则进一步确定Menin与 KMT2A 结合的位点；另外，2015 年发现NPM1突变胞质定位型（NPM1c ）AML存在HOX 基因高表达[1]。至此，Menin 与KMT2A、NPM1的相互作用已日益明确。在此背景下，Menin-KMT2A 抑制剂治疗AL的首批临床试验结果，也于2020年在各大国际学术会议上得以披露[1]。
![图1. Menin的发现历程[1].png](https://rs-os-lyh-dt-publicread-picture-bosmetadata-prod.liangyihui.net/document/vFNuZPq0sHa_3JzXpa7MTA/yIOqbWD1X9fIMpb6tVwgtkzjqkjcxb3H.png "图1. Menin的发现历程[1].png")
Menin是一种由位于11号染色体q13区的MEN1基因编码的核支架蛋白，在内分泌组织中发挥肿瘤抑制作用，其突变可引发1型多发性内分泌腺瘤病（MEN1）[3]。然而，该蛋白亦可通过与C末端核定位序列的相互作用发挥致癌作用——促进调控结合因子之间的相互作用，进而激活转录基因程序，包括HOXA基因簇和髓系生态病毒整合位点1（MEIS1），而KMT2A与 Menin 的结合是HOX和MEIS1转录上调的必要条件，胞质NPM1和核孔蛋白98（NUP98）重排也可促进 KMT2A与Menin的相互作用[3]。KMT2Ar、NPM1m 和NUP98r会导致 HOX 和 MEIS1 表达上调，从而介导白血病发生[3]。![图2. Menin的结构和功能[1,3].png](https://rs-os-lyh-dt-publicread-picture-bosmetadata-prod.liangyihui.net/document/vFNuZPq0sHa_3JzXpa7MTA/VMEWMBb12fUOaNciRBAX7ANPUICKPjUQ.png "图2. Menin的结构和功能[1,3].png")
有据可循：
Menin抑制剂精准直击，强效抑制白血病
KMT2A与Menin相互作用的确立，极大地推动了后续小分子Menin抑制剂的研发。Menin抑制剂作用于KMT2Ar、NPM1m和NUP98r AML，可破坏menin-KMT2A复合物（由染色质结合蛋白组成），阻止染色质上特异性融合复合物的形成，导致HOX和MEIS1转录下调，诱导白血病细胞分化和凋亡，最终抑制白血病发生（图3）[3,6]。![图3. Menin抑制剂的作用机制[3].png](https://rs-os-lyh-dt-publicread-picture-bosmetadata-prod.liangyihui.net/document/vFNuZPq0sHa_3JzXpa7MTA/C9vXfD0bsCRufHiFnG3DTw8ndLpUNlwK.png "图3. Menin抑制剂的作用机制[3].png")
自2012年起，针对 Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂逐步进入临床前研究，Grembecka教授团队在2015年发布报道，阐述了2种小分子Menin抑制剂（MI-463 和 MI-503）在侵袭性 KMT2Ar小鼠白血病模型中，展现出显著的临床前抗白血病活性，并表现出良好的药代动力学特征和口服生物利用度，这是Menin-KMT2A抑制剂可有效治疗KMT2A融合白血病的首个实证，引发领域瞩目[6]。2016年有报道证实MI-503在人源和鼠源NPM1m AML体内模型中也展现出显著的抗白血病活性[6]。此后，多种Menin抑制剂也相继在KMT2Ar和 NPM1m白血病模型中开展研究，进一步丰富了此类药物的临床前证据[6-8]。
SNDX-5613（Revumenib）是一种口服、选择性Menin 抑制剂，具有良好的生物学特性，在多个临床前异种移植模型中展现出单药活性，但药物代谢动力学特征似乎会受到CYP3A4抑制剂的影响[7]。新型、高选择性Menin 抑制剂——BNM-1192（BN104）的临床前研究表明，其相较于SNDX-5613，具有更优异的疗效和明显更大的安全窗口：BNM-1192对KMT2A融合和 NPM1m白血病细胞系具有极强的抑制活性，对靶向细胞系的选择性较对照细胞系 HL-60 高出约1000 倍（图4）；BNM-1192对于hERG几乎不存在抑制作用（IC50＞100μM)，因此QTc间期延长的风险较低（图5）[8]。
![图4. BNM-1192、SNDX-5613对白血病细胞系的抗增殖活性（表格）及剂量反应曲线（左侧为靶向细胞系；右侧为对照细胞系 HL-60）[8].png](https://rs-os-lyh-dt-publicread-picture-bosmetadata-prod.liangyihui.net/document/vFNuZPq0sHa_3JzXpa7MTA/XppzGHMsQ9WstilX9Z35tlPcbj7zDbKt.png "图4. BNM-1192、SNDX-5613对白血病细胞系的抗增殖活性（表格）及剂量反应曲线（左侧为靶向细胞系；右侧为对照细胞系 HL-60）[8].png")
图4. BNM-1192、SNDX-5613对白血病细胞系的抗增殖活性（表格）及剂量反应曲线（左侧为靶向细胞系；右侧为对照细胞系 HL-60）[8]
![图5. BNM-1192、SNDX-5613对hERG 的阻断作用[8].png](https://rs-os-lyh-dt-publicread-picture-bosmetadata-prod.liangyihui.net/document/vFNuZPq0sHa_3JzXpa7MTA/R86YHTSST3lXCztU5jYg9nZUgKBUUVTX.png "图5. BNM-1192、SNDX-5613对hERG 的阻断作用[8].png")
图5. BNM-1192、SNDX-5613对hERG 的阻断作用[8]
循证夯实：
Menin抑制剂最新进展闪耀国际舞台
基于充分的临床前数据，Menin抑制剂Revumenib最早于2019年开启了治疗AL的首批临床试验，见证其从基础机制研究向临床应用转化[1]。目前处于AL领域临床开发前沿的Menin抑制剂主要有Revumenib、Ziftomenib、Bleximenib、BN104、Enzomenib、Icovamenib等 [3,9]。这些药物临床试验的成功以及Revumenib的率先获批[3]，正推动研究者深化Menin抑制剂（单药以及联合方案）在特定突变类型 AL中的探索。这些研究的最新结果陆续登陆美国血液学会（ASH）、EHA等国际学术会议，成为全球血液肿瘤领域研究者关注的焦点。
● Menin抑制剂在R/R AL中的研究进展
2025年EHA报告了AUGMENT-101 II期研究中KMT2Ar（n=116）、NPM1m 亚组（n=84）及I期研究中NUP98r患者（n=5）经Revumenib治疗的最新结果[10-12]。在2期推荐剂量（RP2D, 160mg q12h，若体重<40kg给予95mg/m2）下，KMT2Ar和NPM1m患者的CR/CR伴部分血液学恢复（CR/CRh）率分别为22.7%和26.0%[10-11]。发热性中性粒细胞减少（FN）均是两组最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）；KMT2Ar患者中有14.7%和12.9%发生≥3级分化综合征（DS）和QTc间期延长，NPM1m患者中为13.1%和22.6%[10-11]。此外，在NUP98r R/R AML患者中也观察到具有临床意义的缓解，但样本量有限，有待进一步研究[12]。
2025年EHA报告了KOMET-001研究中NPM1m患者在Ziftomenib 600mg（RP2D）剂量下的II期（n=92）及Ib/II期汇总分析（n=112）结果：关键II期研究达到主要终点——CR/CRh率23%，明显优于历史对照（12%，P=0.0058）。在安全性方面，骨髓抑制发生率较低，未发现Ziftomenib相关QTc 间期延长，DS可控可管理[14]。
cAMeLot-1研究是一项评估Bleximenib用于KMT2Ar、NPM1m或NUP98/214融合 R/R AL患者疗效的关键临床研究[15]。2024年ASH上的最新进展显示，截至2024年10月，共146例患者入组，在RP2D（90/100mg BID）下，总体人群、KMT2Ar及NPM1m患者的CR/CRh率均为33.3%；54.8%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），其中DS最为常见（任何级别19.4%，≥3级占6.5%）[15]。
I/II期Enzomenib 101研究也在2024年ASH大会上发布了最新结果，共纳入84例患者，在KMT2Ar患者中，30.4%达到CR/CRh，其中接受300mg BID治疗的患者表现较优（CR/CRh率40.0%）[16]。在NPM1m患者中，47.1%达到CR/CRh，300mg和200mg组分别为42.9%和50.0%[16]。发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心和呕吐，10.7%的患者发生DS，QTc间期延长的发生较为少见（≥3级发生率1.0%）[16]。
BN104是一种新型非共价结合的口服Menin抑制剂，2024年ASH公布了其单药治疗成人KMT2Ar和NPM1m R/R AL患者的I/II期研究结果。截至2024年10月18日，I期共入组40例患者，接受自200mg QD至 600mg BID的剂量递增治疗[17]。初步结果显示，整体ORR高达 89.3%；KMT2Ar 患者和NPM1m患者的CRc率分别为69.6%和40%[17]。报告6例（15.0%）出现QTc间期延长，7例（17.5%）出现DS，均为1级或2级，均已恢复[17]。
为优化在R/R AL患者中的疗效，诸多研究正积极探索Menin抑制剂联合其他治疗的潜力。如在2024年ASH上，I/II期SAVE研究证实了Revumenib联合ASTX727和维奈克拉（VEN）的协同效果（ORR 82%）[18]；Ziftomenib联合VEN/AZA的KOMET-007研究初步结果也有不错表现：NPM1m 患者的ORR达68%，KMT2Ar患者为33%[19]。Ib期ALE1002 研究也在2025 EHA上公布了队列A3结果，Bleximenib+VEN/AZA三联方案治疗KMT2Ar和NPM1m R/R AML患者，ORR分别高达70.0%和91.7%[20]。这些联合方案已显示出具有前景的初步疗效，有望进一步为该类患者拓展治疗路径。
● ND AL中的研究进展
在ND AL患者中，Menin抑制剂主要探索与强化疗或VEN/AZA方案的联合策略。现有研究初步彰显了其显著的疗效与可控的安全性：
（一）Menin抑制剂联合强化疗方案
2025年EHA上，KOMET-007研究ND AML队列（n=82）结果显示，患者接受Ziftomenib 600mg联合“7+3”方案治疗后，NPM1m患者、KMT2Ar患者和总体人群的CRc率分别高达93%、89%和92% [21]。ALE1002 研究在2024年ASH公布的队列C1（n=28）结果显示，Bleximenib（≥50mg BID）联合“7+3”方案在ND AML患者中实现了86%的CRc率，其中KMT2Ar、NPM1m患者的CR/CRh率为88%和77%，且未观察到QTc间期延长和DS[22]。
（二）Menin抑制剂联合VEN/AZA方案
Revumenib、Bleximenib在2025年EHA上公布了它们联合VEN/AZA方案的研究结果：Beat AML研究纳入43例老年ND AML患者，使用不同剂量Revumenib（113mg q12h或163mg q12h）联合VEN/AZA方案，81.4%、88.9%及79.4%的整体人群、KMT2Ar患者及NPM1m患者实现CRc，4.7%和11.6%的患者经历≥3级DS和QTc间期延长[23]； ALE1002 研究队列B1（n=40）显示，Bleximenib（100mg BID）联合VEN/AZA方案治疗KMT2Ar和NPM1m ND AML患者的CRc率均为75.0%，整体≥3级DS发生率为4%，未发现QTc间期延长[20]。
● 其他正在开展的临床研究
当前Menin抑制剂的临床探索仍在不断扩展，已延伸至更广泛的联合策略及人群，（见表1），这些进行中的研究将进一步为优化临床用药方案、扩大获益人群提供关键依据[24-31]。
![表1.Menin抑制剂正在开展的部分临床研究[24-31].png](https://rs-os-lyh-dt-publicread-picture-bosmetadata-prod.liangyihui.net/document/vFNuZPq0sHa_3JzXpa7MTA/W20MGwTjAAqCbpPrgMe4NaX6W9IzSd2y.png "表1.Menin抑制剂正在开展的部分临床研究[24-31].png")
总结
Menin抑制剂作为靶向KMT2Ar与NPM1m AL的新兴疗法，已在多项临床研究中展现潜力。Menin抑制剂单药治疗R/R患者的缓解率显著优于传统方案，尤其是BN104在中国人群中展现出高缓解率与低毒性特征[10-17]。联合治疗探索（如与VEN/AZA、强化疗等联用）进一步提升了ND患者的CRc率[19,21-23]。未来需关注不良反应管理，并通过III期研究验证长期生存获益。随着更多研究结果的揭露及移植后维持治疗等新策略的推进，Menin抑制剂有望重塑这类高危AL的治疗格局。
专家简介
苏州大学附属第一医院教授、主任医师、博士生导师
中华医学会血液学分会副主任委员
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
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