推荐意见1：晚期HCC的一线靶向药物为索拉非尼、仑伐替尼和贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（Ⅰb，A）；二线靶向药物为瑞戈非尼和阿帕替尼（Ⅰb，A）
推荐意见2：对于手术后高复发风险的早期肝癌患者（合并微血管侵犯、存在卫星结节等），推荐使用分子靶向药物作为辅助治疗，预防复发（Ⅱb，B）；此外，对于可手术的中期患者，推荐使用分子靶向药物作为辅助治疗，预防术后复发（Ⅱb，B）。
已有多项研究证实，合并有高危复发风险（微血管侵犯，存在卫星结节）的早期HCC（CNLCⅠa~Ⅰb）患者，分子靶向药物作为术后辅助治疗可以降低术后复发风险。此外，对于中期可手术HCC患者术后复发率高，推荐使用分子靶向药物作为辅助治疗。辅助治疗时间尚无统一标准，不同研究标准不一致
推荐意见3：针对具有转化可能的不可手术的中晚期HCC患者，可行以分子靶向药物治疗为基础的联合治疗方案，使患者达到可手术标准，对于手术时间窗的把握目前仍然缺乏高等级证据，需要进一步研究探索（Ⅱb，A）
推荐意见4：分子靶向药物应作为CNLCⅢ期患者治疗的基本药物（Ⅰb，A），同时推荐根据肝功能水平，可选择联合局部治疗加强肝内病灶控制或联合其他药物加强全身病灶控制（Ⅱb，B）。
推荐意见5：针对肝功能不全（Child⁃PughB 8⁃9）的患者，推荐根据个体情况，谨慎使用分子靶向药物进行挽救性治疗，同时需密切监测肝功能情况，避免严重肝功能损害的发生（Ⅲ，C）。终末期HCC患者，不推荐进行分子靶向药物治疗（Ⅲ，D）。
目前靶向药物的Ⅲ期临床研究均针对Child⁃PughA级的患者，根据国内外指南推荐，Child⁃Pugh评分≤7分的患者可以使用分子靶向治疗。部分真实世界研究报道显示Child⁃PughB期患者使用靶向药物的安全性整体上同Child⁃PughA级患者相似并可获得生存获益。
靶向药物使用方法和剂量选择
索拉非尼用法为每日两次、每次400mg，中位治疗持续时间为5~6个月。随机对照的Ⅲ期临床研究以及上市后真实世界研究均显示：索拉非尼按照标准剂量应用耐受性好。
仑伐替尼是首个根据患者千克体重调整药物使用剂量的靶向药物（参照说明书推荐：体重≥60kg患者12mg/d，体重<60kg患者8mg/d）。然而由于HCC患者通常存在基础肝病，临床实践中常常会以低剂量起始使用，一项多中心的真实世界研究中显示，对于体重≥60kg患者，平均剂量强度为8.4mg/d，也可获得满意的疗效。而中国HCC患者由于疾病原因通常体重下降迅速以及基础肝功能不足，故而在临床治疗中常选择较低剂量（8mg/d）作为治疗剂量，同样也证实具有满意的疗效
（1）贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗用法：首先静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，然后静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药1次。治疗直至临床获益消失或出现不可接受的毒性。根据说明书规定：如果在预定日期漏用了本品，应尽快给药，并应调整给药计划，使两次给药之间间隔3周；不建议调整本品的用药剂量；对于免疫相关不良反应，给予暂停给药、永久停药或联合其他辅助治疗。
（2）瑞戈非尼的推荐剂量用法：160mg（4片），每日1次，于每一疗程的前21d口服，28d为一疗程。持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的不良反应。说明书建议对于常见不良反应，基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg（1片）的剂量调整。建议每日最低剂量为80mg，每日最高剂量为160mg。日本和韩国晚期HCC的小样本回顾性研究发现，对于肝储备功能Child⁃PughB/C级合并肾功能不全、体重<50kg或索拉非尼治疗期间出现过2或3级治疗相关不良事件（TRAE）的患者，临床医生往往在二线应用瑞戈非尼时将起始剂量调整为120mg或80mg。
阿帕替尼用法为1次/d、每次750mg，疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充，治疗时间为连续服用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。阿帕替尼在使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整。靶向药物的剂量选择应针对不同的靶向药物选择合适的起始剂量，并且根据不良反应及时进行剂量调整（详见不良反应管理）
疗效预测指标：目前国内已获批的分子靶向药物均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等。尽管已有多项研究旨在评估靶向药物治疗HCC的疗效预测指标，但是目前尚无明确的可预测疗效的标志物包括基因检测的相关指标。影像学检查及HCC相关肿瘤标记物［如甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原等］仍是判断分子靶向药物起效的主要指标。在一线治疗进展后，需要及时进行评估，更换治疗方案。
推荐意见6：目前尚无可用于预测靶向药物疗效的明确指标。在一线靶向药物影像学进展后，应及时进行综合评估，更换合适的二线治疗方案（Ⅱb，B）。
推荐意见7：肝癌患者在分子靶向药物的使用时需要重视患者教育，履行全面告知的义务，一些症状不明显的不良反应，需要按时随访，需要指导患者采取预防不良反应的措施，医护人员及时监测和管理，提高患者的依从性，改善生活质量，使患者获得最大程度的获益（Ⅲ，A）。
分子靶向药物主要不良反应的处理：
①高血压：高血压是抗血管生成抑制剂，特别是VEGF/血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂最常见的不良反应之一，在HCC分子靶向药物治疗的发生比例为5%~42%。可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。原有高血压病患者血压控制不佳［>150/100mmHg（1mmHg=0.133kPa）］，或有高血压合并血栓病史，需要长期服用抗凝药物的患者应该慎用。防治建议：美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg。血压监测应当从用药前就开始，贯穿于整个治疗过程，尤其是治疗初期的2周内，要求进行每日监测。因此，对于原有高血压病的患者，在给予分子靶向药物前，必须遵循个体化的原则应用降压药，预先使血压得以良好控制（<140/90mmHg）；但是对于血压正常的患者，不推荐预防性降压治疗。应充分告知患者，当血压>140/90mmHg或出现与血压升高相关的症状时（如明显头痛、头晕、视觉障碍等），立即联系经治医师，获得指导。降压药物的选择，建议遵循《中国高血压防治指南2018》。对于合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
②蛋白尿：蛋白尿在HCC分子靶向药物治疗的发生比例为9.1%~51%。防治建议：对于抗血管生成靶向药物诱发的蛋白尿，目前尚无明确的治疗方法。ACEI及ARB类药物可以通过降低肾小管内压力进而减轻蛋白尿，并降低可能的心脏不良事件发生率，可以酌情使用。但是，最有效的方法是及时减量或停用靶向药物。建议靶向药物治疗开始前及治疗过程中定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和（或）24h尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。尿蛋白≥++，应进一步行24h尿蛋白定量；尿蛋白定量≥2g/24h则建议暂停药物，待蛋白尿恢复至<2g/24h后，将药物减量后继续治疗。值得注意的是，一旦发生肾病综合征，分子靶向药物治疗应永久终止，并且积极进行对症支持治疗。对于具有潜在的肾功能疾病，肾切除手术后，既往有高血压病、肾脏疾病以及糖尿病病史的患者，需要慎用靶向药物和严密观察随访
③手足皮肤反应（HFSR）：是分子靶向药物临床最常见的皮肤毒性之一，在HCC分子靶向药物治疗的发生比例为21%~52%。主要表现为手足的麻木感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起疱、皲裂以及脱屑，具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征，通常为双侧性，症状常常同时或接连发生，主要发生在手掌和足底，受力区往往症状更为显著。
防治建议：教育患者在服用分子靶向药物期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，例如穿着宽松透气的鞋子、柔软的全棉手套和线袜，使用凝胶鞋垫，避免压力式剧烈运动。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；避免进食辛辣、刺激性食物
④出血：晚期HCC的分子靶向药物通常都以抗血管生成相关通路为主要靶点，根据抗血管生成药物的应用经验，必须高度关注临床上可能存在的出血风险，特别是正在接受溶栓或抗凝治疗的患者需要慎用，目前出血在HCC分子靶向药物治疗的发生比例为7%~23%。抗血管生成药物容易引起出血的机制尚不清楚。可能与抑制VEGF/VEGFR转导通路，降低血管内皮细胞的再生能力，使基质下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障碍，从而导致出血或血栓形成有关。
防治建议：对于具有高出血风险的患者，应该慎用抗血管生成靶向药物，包括：第一是胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血（++）者；第二是3个月内有黑便和（或）呕血病史者；第三是凝血功能异常，具有出血倾向者。同时，在用药期间应严密监测PT和INR，关注患者是否发生出血倾向及其有关症状；一旦出现严重异常（3至4级），建议停药（详见附件2）。如果发生上消化道大出血，必须立即停用靶向药物，并且按照临床常规积极治疗出血。如果在服用靶向药物过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药，术后直至伤口完全愈合后再恢复使用
其他靶向药物简介
一线治疗方案
①多纳非尼：这是一种新型氘代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。ZGDH3研究证实多纳非尼组患者的mOS优效于索拉非尼组（12.1个月与10.3个月，HR=0.831，P=0.0363），mPFS（3.7个月与3.6个月）和确认的ORR（4.6%与2.7%）有优于索拉非尼组的趋势。目前多纳非尼用于“治疗晚期（无法手术或转移性）HCC”的新药注册申请正在NMPA药品审评中心优先审评审批中（附件1，3）。多纳非尼是全球第一个也是唯一一个在单药和一线标准治疗头对头的临床研究中，获得OS优效的药物，且在多个预设亚组［既往无局部治疗、BCLCC期、不伴门静脉侵犯和（或）肝外转移、无后线免疫检查点抑制剂治疗、无后线系统化疗］显示出更优的生存获益，打破了多年来晚期肝癌一线标准治疗的记录，是中国肝癌领域的重大突破性进展。多纳非尼和免疫治疗的多项联合研究正在进行中，有望成为一线联合治疗新选择
②仑伐替尼联合帕博利珠单抗：KEYNOTE⁃524研究证实，该联合方案表现出令人鼓舞的疗效。mOS：22.0个月，mPFS：9.3个月，ORR：46%（附件1）。
③瑞戈非尼联合帕博利珠单抗：不同剂量瑞戈非尼一线治疗晚期HCC的一项开放标签的Ⅰb期研究提示联合治疗中瑞戈非尼的最大耐受剂量（MTD）为120mg/d，联合治疗的有效性令人鼓舞［120mg剂量组ORR为29%，疾病控制率（DCR）为94%］（附件1）
④仑伐替尼联合纳武利尤单抗：Study117研究的初步数据显示：在30例可评估患者中，研究者根据mRECIST标准评估的ORR达76.7%，DCR达96.7%。2020年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会报告了IMMUNIB研究的数据，该研究评估了纳武利尤单抗联合仑伐替尼治疗晚期HCC的安全性，结果表明240mg的纳武利尤单抗和12mg或8mg仑伐替尼联合治疗耐受性良好（附件1）
⑤安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了安罗替尼联合派安普利单抗（抗PD⁃1单抗）一线治疗晚期HCC的Ⅰb/Ⅱ期研究数据。结果表明联合治疗组的ORR为24%，DCR为84%，中位进展时间（mTTP）为8.8个月，6个月生存率为91.6%（附件1）
⑥IBI305是一种抗VEGF单克隆抗体。一项Ⅰb期研究评估了不同剂量IBI305联合信迪利单抗治疗晚期HCC的疗效和安全性，结果表明两种剂量组患者的ORR为（33.3%；24.1%）和DCR（33.3%；24.1%）且联合治疗安全性可耐受（附件1）
⑦阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗：RESCUE研究的初步数据显示：该联合方案用于晚期肝癌一线和二线治疗的ORR分别为34.3%和22.5%，mPFS分别为5.7个月和5.5个月，12个月生存率分别为74.7%和68.2%（附件1）
二线治疗方案
卡博替尼也是一种小分子TKI。CELESTIAL研究结果显示，卡博替尼组患者的mOS（10.2个月与8.0个月，HR=0.76，P=0.005）、mPFS（5.2个月与1.9个月，HR=0.44，P<0.001）均显著延长。2019年1月14日获FDA批准用于晚期HCC的二线治疗（附件1）。雷莫芦单抗是一种VEGFR2单克隆抗体。REACH⁃2研究证实：同安慰剂相比，雷莫芦单抗组患者的mOS（8.5个月与7.3个月，HR=0.710，P=0.0199）、mPFS（2.8个月与1.6个月，HR=0.452，P<0.0001）均显著延长。2019年5月10日被FDA批准用于治疗经索拉非尼治疗失败且AFP水平高于400mg/ml的HCC患者（附件1）
中国医师协会肝癌专业委员会.肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2020版）[J].中华医学杂志,2021,101(28):2185-2194.
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