乳腺癌是危害女性健康的最常见的恶性肿瘤，根据2020年WHO公布的最新数据，乳腺癌已经取代肺癌，成为全球发病人数最高的癌症。对于HER2阳性乳腺癌患者来说，HER2阳性意味着预后不良，患者极易进入晚期且5年生存较低。然而，随着抗HER2药物的推陈出新，患者的生存期得到逐步延长，其中ADC药物成为近年来研究的热门。在2021年ESMO大会上，EMILIA研究中ADC药物T-DM1的亚洲人群数据公布，T-DM1同样可以显著延长亚洲患者PFS至9.3个月，延长OS至34.3个月，降低死亡风险57%，结果与全球人群一致，为亚洲患者临床实践带来更多借鉴意义。因此本期【肿瘤资讯】有幸邀请到山东省肿瘤医院王永胜教授为我们分享目前HER2阳性乳腺癌的治疗格局以及新型ADC药物T-DM1在亚洲人群及中国人群的最新数据。
山东省肿瘤医院乳腺病中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
GBCC国际指导专家委员会 成员
从曲妥单靶到曲帕双靶，再到T-DM1，HPK方案全方位提高HER2阳性乳腺癌生存预后
王永胜教授：近十年来，抗HER2药物不断推陈出新。从唯一的靶向药物曲妥珠单抗发展至今已有诸多大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及最新的抗体偶联药物上市。这些药物不断改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，使得这一类患者逐渐走向慢性病的道路，临床的治疗目标也由之前的“不可治愈努力提高患者生活质量和延长生命”发展到现在的“提高生活质量和延长生命，为实现治愈而努力”。我们欣喜的看到，从“延长”走向“治愈”的临床目标所反应出当前HER2阳性晚期乳腺癌治疗的良好局面。
目前，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的曲帕双靶组合已被国内外众多指南一致推荐为HER2阳性乳腺癌患者的初治首选方案。这是源于一项全球关键性研究——CLEOPATRA研究，本研究共纳入808例患者，研究结果表明相较于曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂的对照组，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的试验组显著延长患者无进展生存期（PFS） 6.3月（18.7 vs 12.4个月），延长生存期（OS） 16.3个月（57.1 vs 40.8个月）。CLEOPATRA研究奠定了曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的标准治疗地位，尤其在帕妥珠单抗进入医保之后，使得更多的HER2阳性乳腺癌患者能够选择曲帕双靶方案，从而让更多的中国患者获益。
在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，T-DM1的全球关键性研究EMILIA研究，共纳入了991例患者，结果证实了T-DM1可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗患者的中位PFS至9.6个月，中位OS至30.9个月。这是目前所有HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中获得的最长OS数据，结果显示T-DM1在二线治疗中可带来PFS和OS的临床双获益，且能显著降低32%的患者死亡风险。另外，我国自主研发的TKI药物吡咯替尼，在中国人群中开展的PHOEBE研究证实，对于曲妥珠单抗耐药的患者，吡咯替尼二线治疗同样可以显著延长PFS至12.5个月。
总的来说，HER2 阳性晚期乳腺癌无论既往是否接受抗HER2治疗，一线均应尽早开始抗HER2 治疗。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的曲帕双靶组合是国内外众多指南一致推荐为HER2阳性乳腺癌患者的初治首选方案，吡咯替尼是目前国内二线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的方案，而NCCN指南推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案，但既往由于T-DM1在中国尚未获批晚期乳腺癌的适应证，限制了临床上的应用。因此，相信随着T-DM1晚期二线适应证在中国获批后将逐步成为中国患者的又一大强有力方案。最后，对于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗，创新药物DS-8201和马吉妥昔单抗联合化疗均可用于二线治疗失败之后的HER2阳性乳腺癌患者，但两种药物目前尚未在中国上市，所以鼓励患者积极参与临床试验。
2021 ESMO EMILIA研究亚洲人群数据公布，与中国人群数据交相呼应，为T-DM1在中国临床应用提供指导
王永胜教授：不同种族的乳腺癌患者生物学特性总体差异不大，但是不同种族人群对同一种药物的药代动力学有所不同。例如，血药浓度、代谢周期的不同可能会导致疗效以及不良反应存在差异。因此，中国临床医生用药前非常关注药物在亚洲人群，尤其是中国人群中的疗效与安全性数据。在上述改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局的全球多中心关键性研究中，其亚洲数据也已公布。
2014年Oncologist杂志公布了曲帕双靶一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的关键性CLEOPATRA研究的亚洲人群数据，结果显示，在253例亚洲人群亚组分析中， 曲帕双靶一线治疗与全球人群的PFS获益（HR：亚洲人群0.68；ITT人群0.66；其他地区0.63）和OS获益均一致（HR：亚洲人群0.64；ITT人群0.66；其他地区0.66）。CLEOPATRA研究的亚洲人群数据证实了曲帕双靶一线治疗亚洲人群中的疗效和安全性。同时，基于CLEOPATRA研究，中国专家随后开展了针对中国人群的PUFFIN研究，研究入组的243例中国HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示，相比曲妥珠单抗联合化疗，曲帕双靶方案显示出更好地PFS获益（12.4 vs 14.5个月），降低疾病进展风险31%。结果证实，中国人群使用曲帕双靶一线治疗的PFS获益趋势和全球人群是一致的。
在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中，2021 ESMO大会最新公布了EMILIA研究亚洲人群数据。结果显示，在158名亚洲人群中，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著延长了患者的PFS（9.3 vs 6.9个月，HR=0.717）和OS（34.3 vs 22.7个月，HR=0.428），同时降低了29%的疾病进展和57%的死亡风险。因此，EMILIA研究的亚洲人群患者数据证实， 亚洲患者使用T-DM1作为二线治疗的PFS和OS获益与全球人群结果基本一致。
图. EMILIA研究亚洲人群的PFS和OS
随后，T-DM1还开展了针对中国人群二线治疗的ELAINA研究。研究共纳入了200例中国患者，旨在评估T-DM1用于中国HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性，这项研究结果表明T-DM1相较于拉帕替尼联合卡培他滨同样可降低疾病进展风险。
2021年6月22日国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准T-DM1（注射用恩美曲妥珠单抗）作为创新靶向药物在中国上市，用于既往曲妥珠单抗治疗失败后的患者。这也是继早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应证之后，T-DM1在国内获批的第二个适应证。这一举措将为广大中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更多的治疗福音。
ADC药物T-DM1作用机制具有双重优势，且疗效不受其他生物标志物影响
王永胜教授：近年来，ADC药物已经成为肿瘤治疗领域中的一大亮点，备受瞩目。T-DM1作为全球第一个获批用于乳腺癌的ADC药物，作用更是举足轻重。T-DM1将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成，在具有“生物导弹”靶向肿瘤细胞的杀伤特点的同时，还可向HER2阳性肿瘤细胞直接递送强效化疗药物。因此，T-DM1秉承两方优势，不仅保留了曲妥珠单抗的生物学活性以及ADCC效应，还将偶联DM1通过胞吞作用内化，抑制微管聚合从而导致细胞凋亡。
与HER2阳性早期乳腺癌相比，HER2晚期乳腺癌在经过抗HER2治疗后，基因突破和信号通路可能会进一步发生变异。研究发现， PI3K/AKT通路的异常激活与抗HER2治疗耐药有关，TKI治疗PI3KCA基因突变的晚期乳腺癌疗效显著下降，而PIK3CA基因突变率在HER2阳性乳腺癌中高达13%~31%(平均25%)，中国人群中突变率高达50%。因此，为进一步探索T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中是否会受到不同生物标志物的影响，EMILIA研究进行了一项生物标志物亚组分析，旨在评估PIK3CA突变患者接受T-DM1治疗的疗效。结果显示，无论PIK3CA是否突变，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨组能显著延长患者PFS（突变型：10.9 vs 4.3个月；野生型：9.8 vs 6.4个月）和OS（突变型：NE vs 17.3个月；野生型：NE vs 27.8个月），同时对于PIK3CA突变的患者T-DM1能显著降低55%的疾病进展风险和74%的死亡风险。由此可见，T-DM1药物优势显著，且不受生物学标志物影响，对不同患者人群都能达到获益目标。当然也希望通过相关转化研究，找到对于T-DM1更敏感的人群，在临床治疗过程中能够更合理地应用药物，发挥个体化治疗最大的优势。
全球人群、亚洲人群、中国人群均证实了T-DM1安全性佳，血小板减少症可控，不影响疗效和患者生活质量
王永胜教授：T-DM1的不良反应发生率普遍低于以化疗为基础的联合方案，患者的生活质量更好，其中T-DM1最为常见的不良反应为血小板减少症。根据EMILIA研究全球人群安全性数据显示，T-DM1治疗患者所有级别的血小板减少症发生率为30.4%，3级及以上的血小板减少症发生率为13.9%，T-DM1引起的血小板减少多为1级或2级，血小板降低呈现周期性规律，大多患者可恢复并继续治疗。在2021 ESMO大会上公布的EMILIA亚洲人群安全性数据显示，尽管T-DM1治疗亚洲患者3~4级血小板减少症发生率高于全球人群（39.3% vs 13.9%），但＞1级的出血、因不良反应导致治疗中断的患者与全球人群一致，T-DM1未增加亚洲患者的出血风险和停药率。同时，在中国人群中开展的ELAINA研究安全性数据显示，中国人群特定不良事件与已知的安全性特征一致，3级及以上血小板减少症发生率与亚洲亚组分析相似，未增加出血风险和停药率。
表. EMILIA研究亚洲人群的不良反应数据
T-DM1导致血小板减少的机制尚不清楚，可能是因为T-DM1通过Fc受体介导的内化作用进入巨核细胞前体细胞内，其中DM1会影响巨核细胞的分化成熟，从而影响血小板的分化，但不影响成熟血小板的功能。化疗、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂主要是骨髓抑制，化疗还会造成血小板的功能破坏，加速血小板凋亡。T-DM1则是阻止巨核细胞从未成熟向成熟分化，不影响血小板功能。血小板减少在下一次用药前可恢复至基本正常水平或经过适当的剂量调整后恢复。
T-DM1引起的血小板减少表现为快速下降并快速回升，第8天达最低点，多数患者第15天即可恢复至基本正常水平。对于出现3~4级血小板减少的患者，建议进行了升血小板治疗，治疗以血小板生成素（TPO）为主，部分为白介素11（IL-11），并且3天后复测血小板，并下一疗程降为3.0 mg/kg治疗，而1~2级血小板减少建议第8天复测血常规，根据情况调整治疗。
在临床实践中，如果发现患者血小板降低的情况，将严格按照相关抗体偶联药物（T-DM1）的使用说明进行不良反应的处理。按照标准在下一个用药周期前使用预防性药物治疗或适当降低T-DM1的使用剂量。目前，从我个人的临床应用体会来说，绝大多数的患者可在安全状态下应用该药，并未出现因血小板降低导致大出血甚至患者死亡的病例。因此，无论是对于西方女性还是对于亚洲的女性，亦或是中国乳腺癌患者，基于相关临床研究结果及临床实践，T-DM1用于HER2阳性乳腺癌疗效优异，是不良反应总体偏低且容易监测控制的创新型抗体偶联药物。
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