乳腺癌发病率已跃居世界恶性肿瘤发病率第一，而转移性Her2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后的治疗一直是亟需解决的问题。吡咯替尼（Pyrotinib）是一种新型泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，在前期的临床研究中对于转移性HER2乳腺癌患者表现出了较好的疗效和安全性。近日，Frontiers in Oncology杂志发布了由复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授领衔的回顾性研究结果，该研究数据表明相较于拉帕替尼联合卡培他滨这一标准二线方案，吡咯替尼联合长春瑞滨具有更好的PFS，且这种生存优势不受患者曲妥珠单抗耐药状态影响。
研究背景
乳腺癌已超越肺癌高居全球恶性肿瘤发病率榜首。约15%20%的乳腺癌患者肿瘤分子病理呈人类表皮生长因子受体-2 (HER2)表达扩增，而HER-2扩增预示着肿瘤更具侵袭性和较差的预后。针对HER-2的靶向治疗一直是HER-2阳性乳腺癌患者治疗方案不可或缺的核心内容，从曲妥珠单抗单打独斗到联合帕妥珠单抗的“双靶时代”，再到口服小分子药物拉帕替尼的问世，以及赫赛汀的升级版抗体偶联药物T-DM1以及近期研究发现具有突破性疗效的DS8201的登场，靶向治疗迎来一次又一次的高光时刻。对于晚期转移性HER-2阳性乳腺癌患者，随着这些靶向药物的应用其总生存期时间（OS）已经有了显著的提升，但是新发的晚期乳腺癌患者越来越多，且HER-2单抗耐药问题日益增加，寻找耐药后有效的二线方案也是亟需解决的问题。
长期以来，拉帕替尼联合卡培他滨的一直是难治性转移性HER-2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。拉帕替尼是一种针对HER-2的可逆的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在EGF100151试验中拉帕替尼联合卡培他滨的疾病进展时间（TTP）明显优于卡培他滨单药，拉帕替尼已被FDA批准并广泛应用于转移性HER2+阳性乳癌患者的后线治疗。吡咯替尼（Pyrotinib）是一种新型的不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于HER1、HER2、HER4。III期PHENIX研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨的无疾病进展生存期（PFS）明显优于卡培他滨单药(11.1 vs 4.1个月，p ＜0.001），中国国家药品监督管理局已于2020年批准吡咯替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。
虽然卡培他滨是靶向药最常联合的化疗药物，但依然有必要探索联合其他化疗药物是是否能带来更多生存获益。长春瑞滨是一种口服的半合成长春花生物碱，在世界范围内均广泛用于转移性乳腺癌的治疗，长春瑞滨与曲妥珠单抗或奈拉替尼的联合应用在临床试验中也显示了较好的有效性和安全性。目前为止暂未见吡咯替尼联合长春瑞滨（NP）与拉帕替尼联合卡培他滨（LX）两种方案的比较。近日，Frontiers in Oncology杂志发布了由复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授领衔的回顾性研究结果，该研究数据表明NP方案的PFS明显优于LX方案，且不论曲妥珠单耐药状态这种生存优势始终存在。虽然NP组腹泻发生率较高，但两种方案的药物毒性均可接受。
研究方法
该研究（临床研究注册号:NCT04850625）从复旦大学上海肿瘤中心、四川大学华西医院、北京三环肿瘤医院、江苏省肿瘤医院和山东省肿瘤医院数据库筛选了自2015年6月至2021年1月期间所有接受了NP或LX治疗的转移性乳腺癌患者，入组标准包括需经病理证实为HER2阳性转移性乳腺癌，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗。接受的NP方案为吡罗替尼(320~400 mg/天）+长春瑞滨(25 mg/m2静脉滴注或60 mg/m2口服，d1 d8 q3w），LX方案为拉帕替尼(750~1250 mg/天)+卡培他滨(1500~2000 mg/m2)。主要评价指标为PFS，次要指标为OS和安全性。
结果
患者人口统计学和临床特征
研究最终纳入224例患者，其中132例(58.9%)患者接受过LX方案治疗，92例(41.1%)患者接受过NP方案治疗。所有患者中位年龄为52岁，LX组为26～86岁，NP组为26～74岁。大多数患者接受了手术治疗，而LX组和NP组中分别有16%和15%的患者为复发转移，在这部分复发转移患者中，LX组有26%为内脏转移，NP组则为30%。两组患者既往接受治疗中位线数为2，曲妥珠单抗继发耐药的比例多于曲妥珠单原发耐药的比例。总体而言，两组患者基线状态无显著差异。
NP方案相较于LX能显著改善PFS
在中位时间为20个月的随访期内，132例LX患者中有126例，92例NP患者中有57例出现病情进展(PD)。NP组PFS中位为8.3个月，LX组PFS中位为5.0个月，NP组的PFS得到了显著改善(HR 0.47, 95% CI, 0.34~ 0.65, p ＜0.001，)。分析时OS数据尚未完全获得。对于曲妥珠单抗原发耐药的患者，LX组的中位PFS为5.0个月，而NP组的PFS为9.6个月(HR 0.30, 95% CI 0.16~0.57, p ＜0.001)。对于曲妥珠单抗继发性耐药患者，LX组的中位PFS为5.0个月，NP组的中位PFS为6.3个月(HR 0.58, 95% CI 0.39~0.86, p=0.004)。在年龄，DFI长度，内脏转移状态和ER/PR状态等亚组分析中都可以观察到NP相对于LX的PFS优势。
图1.两组的PFS Kaplan–Meier
图2.不同曲妥珠单抗耐药状态的PFS Kaplan–Meier曲线
图3. 亚组分析数据
接受NP治疗是独立预后因素
在单因素分析方面，NP治疗(HR 0.47, 95% CI 0.34~0.65 p＜0.001)是PFS延长的有利因素，而较多的转移部位(HR 1.09, 95% CI 1.00~1.41 p=0.048)和既往治疗线数(HR 1.16, 95% CI 1.03~1.31 p=0.016)是PFS延长的不利危险因素。在多因素分析中，接受NP治疗(调整HR 0.44, 95% CI 0.32~0.63, p ＜0.001)在平衡了ER/PR状态、DFI、年龄、内脏转移等状态后仍是可评价预后的独立因素，而更多的转移部位(调整后HR 1.25, 95% CI 1.04~1.51, p=0.017)和更多的经治线数(HR 1.18, 95% CI 1.05~1.32, p=0.004)是疾病进展的独立危险因素。
NP组腹泻发生率更高，但两组安全性尚可接受
NP组腹泻发生率(23.9%)高于LX组(8.3%)，而LX组的手足综合征发生率较高(4.5 vs 0%)，转氨酶升高发生率也更多见(2.3 vs 0%)。两组有相似的血液毒性和疲劳发生率。NP组有9例(9.8%)患者，LX组10例(7.8%)患者因毒性反应而退出治疗。所有的药物不良反应经对症治疗后均得到缓解，未发生药物不良反应死亡事件。总体来说，两种治疗方案的安全性都处于可接受的范围。
表1.两组不良反应数据
讨论
这项研究揭示了NP方案和LX方案在真实世界用于转移性HER2阳性经治患者的临床实践数据，这也是首个对LX和NP方案进行对比的真实世界临床回顾性试验。在该研究中，NP方案相较于LX方案对于曲妥珠单抗+紫杉烷治疗失败的患者表现出了明显的延长PFS的生存优势，这一数据和EGF100151研究中LX的数据一致，也是基于EGF100151研究结果LX方案成为了HER2阳性转移性乳腺癌患者曲妥珠耐药后的二线标准方案之一。
吡咯替尼是国内自主研发的可针对多个ErbB受体的口服小分子TKI，在一项I期临床试验中，HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了递增剂量的吡咯替尼，总体缓解率为50.0%(18/36），中位PFS达到了35.4周(95% CI, 23.3~40.0周)。在一项多中心随机II期临床研究中128名转移性HER2阳性经治乳腺癌患者随机予以拉帕替尼或吡咯替尼联合卡培他滨治疗，结果吡咯替尼联合卡培他滨加显著改善了ORR (78.5 vs 57.1%，p=0.01)和PFS (中位PFS 18.1 vs 7.0个月,p<0.001)。另一项多中心双盲随机PHENIX III期研究结果也表明相较于卡培他滨单药，吡咯替尼联合卡培他滨治疗的无进展生存期具有明显优势(中位PFS 11.1 vs. 4.1个月,p<0.001)。
奈拉替尼、T-DM1、DS- 8201也是FDA批准可治疗转移性HER2阳性乳腺癌的药物。在III期EMILIA研究中，991例转移性HER2阳性乳腺癌患者随机予以T-DM1和LX治疗，结果显示T-DM1组的PFS明显优于LX组(mPFS 9.6 vs 6.4个月，p＜0.01)。T-DM1与NP方案具有相似的mPFS，但T-DM1重度血小板降低发生率和较高的价格限制了其使用。III期NALA试验纳入了621名既往接受过≥2种抗HER2治疗的转移性乳腺癌患者，发现奈拉替尼加卡培他滨相较于LX方案显著延长了PFS (中位PFS 8.8 vs. 6.6个月,p<0.001)。而新型的抗体偶联药物DS-8201在II期DESTINY-Breast01试验中对184名转移性HER2阳性经治乳腺癌患者获得了中位客观缓解率（ORR）60.9%和中位PFS 16.4个月的亮眼数据。而在NP方案的相关研究中，其无疾病进展生存的数据并不亚于T-DM1和奈拉替尼。此外吡咯替尼作为一种泛ErbB受体抑制剂，除了HER2还可同时作用于HER1和HER4，有助于克服患者曲妥珠单抗耐药。
在药物不良反应方面，NP和LX方案的安全性均可耐受。NP组3级以上腹泻发生率相较于LX方案明显更高，这也与吡咯替尼之前的研究数据较为一致。而LX组的手足综合征和肝功异常更为常见，这些不良反应可能与卡培他滨的使用相关，但总体而言两种方案的耐受性较好，未出现药物不良反应所致死亡事件。
总之，这一回顾性临床研究表明真实世界中转移性HER2阳性乳腺癌患者使用LX方案多于NP方案，但NP方案的PFS优于LX方案，且不论曲妥珠单耐药状态这种生存优势始终存在。虽然NP组腹泻发生率较高，但两种方案的药物毒性均可接受。但由于该研究是回顾性研究，需要前瞻性的随机对照临床试验进一步验证，目前也有一些探索吡咯替尼用于一线和新辅助治疗的临床试验正在开展中，期待数据揭晓能让HER2阳性乳腺癌患者以及临床医师有更多更好的治疗选择。
Yizhao Xie , Yi Li , Luo Ting et. al,Pyrotinib Plus Vinorelbine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With Previously Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Multicenter, Retrospective Study[J]Front Oncol, 2021 ,5 (11):699333.
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