2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于当地时间9月16-21日举行。本文整理了黑色素瘤领域LBA重磅研究。
LBA3-III期KEYNOTE-716研究证实，对比安慰剂，帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善IIB/IIC期高危黑色素瘤患者的RFS，疾病复发或死亡风险降低35%[1]
研究背景
目前完全切除后高危II期黑色素瘤患者的标准疗法为观察。III期双盲KEYNOTE-716研究（NCT03553836）评估了帕博利珠单抗对比安慰剂治疗完全切除IIB/IIC期（AJCC 8）黑色素瘤的疗效和安全性。本次公布了首次无复发生存期（RFS）中期分析结果。
研究方法
年龄≥12岁、完全切除IIB/IIC期皮肤黑色素瘤且前哨淋巴结活检阴性的合格患者，按1:1比例随机接受帕博利珠单抗200 mg（儿童患者2mg/kg）或安慰剂治疗17个周期，Q3W（长达1年）。成人患者T分类随机分层为3b、4a、4b，儿童患者单独分层。治疗持续至疾病复发或出现不可耐受的毒性。主要终点为研究者评估的RFS和安全性（图1）。中期分析数据截止日期为2020年12月4日。
图1 KEYNOTE-716研究设计
研究结果
976例患者（64%为IIB期；34.8%为IIC期）随机接受帕博利珠单抗（487例）和安慰剂（489例）治疗。
中位随访14.4个月，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著延长了RFS（HR 0.65，95%CI 0.46~0.92；P=0.00658）。帕博利珠单抗和安慰剂组分别有54例（11.1%）和82例（16.8%）患者复发，两组远处复发时间几乎减半，帕博利珠单抗组23例 vs 安慰剂组38例。12个月RFS率分别为90.5% vs 83.1%（图2）。
图2 主要终点RFS
安全性：≥3级任何原因引起的不良反应（AE）、≥3级治疗相关AE、因治疗相关AE导致停药，两组分别有125例（25.9%） vs 83例（17.1%）、78例（16.1%） vs 21例（4.3%）、74例（15.3%） vs 12例（2.5%）。帕博利珠单抗组未发生任何原因引起的AE或治疗相关AE死亡事件，安慰剂组4例患者因任何原因引起的AE死亡。两组免疫介导的AE发生率分别为36.2% vs 8.4%，最常见的是甲状腺功能减退（15.7% vs 3.5%）和甲状腺功能亢进（10.4% vs 0.6%）。大多数AE为1-2级（图3）。
图3 安全性数据
结论
与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗完全切除的IIB和IIC期黑色素瘤可降低35%的疾病复发或死亡风险，显著改善了RFS，且获益-风险特征良好。
LBA39-DONIMI研究证实，NIVO±DOM±IPI新辅助治疗IIIB-D期黑色素瘤患者安全、可行，IFN-γ信号具有前瞻性预测作用[2]
研究背景
纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）新辅助治疗IIIB-D期黑色素瘤患者，可获得较高病理缓解率（pRR 72%~78%)，这与长期RFS密切相关，基线IFN-γ信号低的患者反应欠佳。组蛋白去乙酰化酶抑制剂domatinostat（DOM）可增强黑色素瘤瘤内T细胞浸润和IFN-γ信号表达。根据肿瘤活检IFN-γ信号分层后，DONIMI研究评估了NIVO±DOM±IPI新辅助治疗的可行性和安全性。
研究方法
这项1b期研究评估了NIVO±DOM±IPI新辅助治疗III期黑色素瘤（RECIST v1.1）的可行性和安全性。首次前瞻性检验了IFN-γ信号，IFN-γ高信号患者随机分配至A组（NIVO 240mg Q3W，2个周期）或B组（NIVO 240mg+DOM 200mg BID，d1-14，Q3W，2个周期），IFN-γ低信号患者随机分配C组（治疗方案与B组相同）或D组（NIVO 240mg+IPI 80mg+DOM200mg QD，d1-14，Q3W，2个周期）。6周后进行手术。第12周开始接受NIVO 480mg Q4W或达拉非尼+曲美替尼辅助治疗，持续52周（图4）。
图4 DONIMI研究设计
研究结果
2020年1月至2021年4月，共入组40例患者（每组10例患者），患者基线特征相当。
所有患者在第6周±1周均按时进行了手术，四组治疗方案均可行。
在前12周内，四组3-4级全身治疗相关AE（trAE）的发生率分别为A组0%、B组20%、C组40%和D组20%。除发生了DOM治疗相关2-3级皮疹外，未观察到非预期trAE（图5）。
图5 前12周四组治疗相关不良反应（trAE）
A组的pRR为90%，B组为80%（均为IFN-γ高信号患者）；C组为30%，D组为40%（均为IFN-γ低信号患者）。D组2例患者术前发生远处转移（图6）。
图6 四组患者的缓解率
数据截止时（7月7日），中位随访8.9个月，IFN-γ高信号组患者的6个月RFS率约为100%，IFN-γ低信号组约为79.4%。
结论
NIVO±DOM±IPI新辅助治疗方案安全、可行。DONIMI研究证实了IFN-γ信号的前瞻性预测作用，研究充分明确了可从NIVO±DOM治疗中获益的人群（IFN-γ高信号患者）与可能需要替代方案的人群（IFN-γ低信号患者）。目前正在评估标准剂量DOM（200mg BID d1-14）联合IPI + NIVO的可行性和安全性。
LBA40-随机II期SECOMBIT研究：免疫（伊匹木单抗/纳武利尤单抗）和靶向（encorafenib /binimetinib）治疗BRAF突变转移性黑色素瘤的最佳序贯顺序探索[3]
研究背景
靶向（BRAF和MEK抑制剂）和免疫（CTLA-4单抗、PD-1单抗）一线治疗改善了BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的结局。靶向治疗可获得较高缓解率，但随着治疗时间的延长可能获益有限；接受IPI+NIVO（伊匹木单抗+纳武利尤单抗，I+N）联合治疗患者缓解率较低，但持久，最佳序贯顺序仍悬而未决。此外，模型研究支持在最佳缓解时转换为IPI+NIVO短疗程靶向治疗，可能具有临床优势。为了研究最佳序贯策略，开展了随机III期SECOMBIT研究（NCT02631447）。
研究方法
2016年11月至2019年5月，入组了9个国家37家研究中心的251例未经治疗的转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者。患者随机分配至A组（E+B直至PD，随后I+N直至PD）、B组（I+N直至PD，随后E+B直至PD）或C组（E+B治疗8周，随后I+N直至PD，随后E+B直至PD）。治疗方案为：靶向治疗E 450mg p.o. QD+ B 45mg p.o. BID；免疫治疗I 3mg/kg+N 1mg/kg Q3W，4个周期，随后N 3mg/kg Q2W。主要终点为OS；次要终点包括总PFS（TPFS）、2年和3年生存率、最佳客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、生物标志物评价（图7）。
图7 SECOMBIT研究设计
研究结果
中位随访32.2个月（IQR=27.9~41.6）。每组均达到24个月时至少30例患者存活的主要终点。
所有治疗组均未达到中位OS，A组的2年和3年生存率分别为65%和54%，B组分别为73%和62%，C组分别为69%和60%（图8）。
图8 三组患者的1年、2年、3年OS
A组2年和3年时的TPFS率为46%和41%，B组为65%和53%，C组为57%和54%。
图9 三组患者的1年、2年、3年TPFS
结论
B组、C组2年和3年的OS和TPFS率的获益趋势更好。将继续观察三个治疗组的长期获益情况。生物标志物分析正在进行中。
[1] J.J. Luke, P. Rutkowski, P. Queirolo, et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage II melanoma: Efficacy and safety results from the KEYNOTE-716 double-blind phase III trial. 2021 ESMO, LBA3.
[2] C.U. Blank, I.L.M. Reijers, J.M.Versluis, et al. Personalized combination of neoadjuvant domatinostat, nivolumab (NIVO) and ipilimumab (IPI) in stage IIIB-D melanoma patients (pts) stratified according to the interferon-gamma signature (IFN-g sign): The DONIMI study. 2021 ESMO，LBA39.
[3] P.A. Ascierto, M. Mandala, P.F. Ferrucci，et al. SECOMBIT: The best sequential approach with combo immunotherapy [ipilimumab (I) /nivolumab (N)] and combo target therapy [encorafenib (E)/binimetinib (B)] in patients with BRAF mutated metastatic melanoma. A phase II randomized study. 2021 ESMO, LBA40.
排版编辑：Marie
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