黑色素瘤是一种来源于黑素细胞的恶性肿瘤，发病率在全球范围内持续上升。尽管黑色素瘤与其他皮肤癌相比并不常见，但其致命性更强，约占皮肤癌相关死亡病例的73%。近年来，靶向及免疫治疗的兴起，引领整个肿瘤领域诊疗走向精准化。日本黑色素瘤专家YAMAZAKI教授认为，东亚BRAF突变黑色素瘤患者治疗应首选双靶治疗方案（图1）。
图1 日本黑色素瘤治疗指南推荐路径
山川异域，大有“径”庭
高加索人群以浅表扩散型黑色素瘤为主（SSM=66.4%），而中国人群中肢端（ALM=41.8%）/黏膜（MCM=22.6%）黑色素瘤更为高发（图2）1,2。
与此同时，中国患者肢端和黏膜黑色素瘤肿瘤突变负荷（TMB）相对较低，可能影响免疫治疗应答（图3）3。与欧美患者相比，接受免疫治疗的中国黑色素瘤患者，原发耐药比例更高，客观缓解率（ORR）分别为54.9% vs. 15.6%（图3）4,5。而达拉非尼+曲美替尼双靶治疗亚洲人群的注册研究显示，双靶治疗中国黑色素瘤人群的疗效与高加索人群一致6。
图2 中国 vs. 高加索人群黑色素瘤发生情况
图3 免疫治疗黑色素瘤患者原发耐药的比例
基于上述结果，2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐BRAF抑制剂+MEK抑制剂用于BRAF突变黑色素瘤患者的辅助及晚期一线治疗（I级专家推荐）（表1）7。东亚人群对免疫治疗普遍应答较差，日本黑色素瘤治疗指南推荐路径图也指出，对于BRAF突变黑色素瘤患者，应首选达拉非尼+曲美替尼方案（图1）8。
表1 CSCO黑色素瘤诊疗指南（2020版）
达拉非尼+曲美替尼：早起效、高响应、长生存
早起效：
既往未经治疗的不可切除、转移性BRAF突变黑色素瘤患者中，与免疫治疗相比，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的中位治疗应答时间（TTR）更短（>2.7个月 vs. <2个月，图4）9,10。
图4 免疫 vs. 达拉非尼+曲美替尼双靶治疗黑色素瘤患者的TTR
高响应：
在既往未经治疗的不可切除、转移性BRAF突变黑色素瘤患者中，与免疫治疗相比，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的ORR更高（纳武利尤单抗 vs. 伊匹木单抗 vs. 达拉非尼+曲美替尼=43.7% vs. 19% vs. 68%）（图5）。实现完全缓解（CR）患者的中位持续缓解时间可以达到49.7个月9,10。
图5 免疫 vs. 达拉非尼+曲美替尼双靶治疗黑色素瘤患者的ORR
长生存：
在不可切除的晚期BRAF突变黑色素瘤患者中，与免疫单药相比，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的5年总生存（OS）率更高（达拉非尼+曲美替尼 vs. 伊匹木单抗 vs. 帕博利珠单抗=34% vs. 31% vs. 24%）（图6）9,11,12。
图6 免疫 vs. 达拉非尼+曲美替尼双靶治疗黑色素瘤患者的5年OS率
中国患者双靶有实证
达拉非尼联合曲美替尼一线治疗中国BRAF V600突变不可切除/转移性患者中（包括肢端患者）：ORR达到87.9%、中位无进展生存期（PFS）为11.2个月、中位OS为24.0个月（图7）6。
图7 达拉非尼+曲美替尼双靶治疗中国黑色素瘤患者的结果
精准之路，上下求索
目前，黑色素瘤领域中多个热门靶点分子取得突破性进展：RAS-靶向治疗是目前肿瘤研发领域的热点，抑制下游信号通路是间接靶向的重要策略。目前研究最集中的是MAPK通路（RAF-MEK-ERK）和PI3K通路（PI3K-AKT-mTOR）。针对MAPK通路及旁通路的药物研发也取得关键性进展13。
LXH254是一种新型RAF抑制剂，能够抑制BRAF和CRAF二聚体和BRAF单体，可用于晚期实体肿瘤治疗，已初步在动物实验中展现出一定潜力。临床前数据已经显示其与ERKi/MEKi/CDK4/6i和anti-PD-1单抗的联合应用潜力，临床研究方案将关注其是否能够拓展至BRAF突变、NRAS突变恶黑治疗（图8）14。
图8 LXH254临床前研究数据
SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，参与多种致癌细胞信号级联反应，它可以直接使RAS脱磷酸化，从而增强其与效应蛋白RAF的结合，激活下游MEK/ERK信号通路。靶向抑制SHP2既可减缓癌细胞生长，同时也可调节免疫功能以激活其抗肿瘤作用。2021 美国临床肿瘤学会（ASCO）更新TNO155（SHP2）临床疗效数据显示其在包括黑色素瘤在内的多种实体瘤中表现出良好早期安全性和耐受性（图9）15。目前，TNO155与其他药物联合使用的研究正在进行中。
图9 TNO155（SHP2）临床疗效数据
而免疫治疗仍在不断寻找可以精准化的靶点，如TMB、PD-L1、炎性基因特征、调节性T细胞（Tregs）、髓样抑制细胞（MDSCs）、吲哚胺-2,3-加双氧酶-1（IDO）、淋巴细胞抗原基因-3（LAG-3）等，寻找优势人群解决原发性耐药问题（图10）16-23。黑色素瘤作为精准治疗的“leading tumor”，全球研究开展早、更新快，学术理念始终处于整个抗肿瘤治疗的前沿，目前多种新型药物靶点已进入临床研究阶段，有望为患者精准治疗提供更多可能性。
图10 免疫治疗biomarker探索
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