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【丹心所向,生机无限】夏亮教授:替雷利珠单抗联合Gemox成功治疗EBV结内NK/T细胞淋巴瘤的思考

2021年09月10日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近日,安徽医科大学附属第一医院的夏亮教授等在Front Oncol杂志上报告了一例EBV结内NK/T细胞淋巴瘤患者,采用替雷利珠单抗联合Gemox方案治疗6个疗程后,获得完全代谢缓解,完全停止治疗8个月仍处于完全缓解。EBV结内NK/T细胞淋巴瘤作为罕见起源于成熟T细胞的淋巴造血系统肿瘤亚型,目前缺少有效治疗手段,预后较差,这一成功治疗案例必定会引发人们的进一步思考与探索。【肿瘤资讯】围绕这一病例的诊治过程特别采访了夏亮教授,详情如下。

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夏亮
医学博士、副主任医师

安徽医科大学第一附属医院血液内科
安徽省老年医学会血液学专委会委员
安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会委员
安徽省抗癌协会免疫与靶向治疗专委会委员
安徽省血液学会红细胞疾病学组委员
安徽省血液学会感染学组委员
国内外期刊发表论文20余篇,第一作者发表SCI论文4篇,参编著作1部

EBV相关结内NK/T细胞淋巴瘤的治疗策略

夏亮教授:按照最新的WHO2016淋巴瘤诊断分类标准,EBV阳性结内NK/T细胞淋巴瘤目前归类于外周T细胞淋巴瘤,非特指型,EBV+。这类淋巴瘤肿瘤细胞主要起源于细胞毒性T细胞,既不同于起源于辅助性T细胞的外周T细胞淋巴瘤非特指型起,与主要起源于NK细胞的结外NK/T细胞淋巴瘤也有较大差异。按照外周T细胞淋巴瘤的治疗策略,目前国内外指南一般一线采取CHOP样方案进行治疗。

文章中报道的这例患者初始就是采取的CHOP方案治疗,但疗效非常差,1个疗程后疾病迅速进展,符合既往报道的同类患者同类治疗方案的疗效,即患者对这类方案不敏感,预计生存时间非常短,绝大部分在半年内死亡。门冬酰胺酶类药物目前主要用于结外NK/T细胞淋巴瘤治疗,2018年发表在Haematologica杂志上的一项研究指出,结内NK/T和结外NK/T细胞淋巴瘤的基因表达谱并不相同,目前尚无这类淋巴瘤门冬酰胺酶治疗成功的报道。因此参照结外NK/T细胞淋巴瘤,采用Gemox或GDP联合培门冬酰胺酶方案进行治疗,预计疗效也非常有限。总体而言,EBV阳性结内NK/T细胞淋巴瘤诱导治疗方案仍有待于进一步研究,目前没有疗效确切的标准的一线治疗策略。

一例EBV阳性结内NK/T细胞淋巴瘤的诊疗

夏亮教授:69岁老年女性,2020年8月入院,主要症状是反复发热2月余,体温最高超过39度,发热频率随着病程进展越来越频繁。胸腹增强CT发现横膈二两侧多发肿大淋巴结,PET/CT证实这些肿大淋巴结有异常高摄取,考虑淋巴瘤可能。患者B症状非常明显,除发热外,还伴有盗汗,体重进行性下降,入院时体能非常差,长时间卧床,生活难以自理。查体皮肤巩膜轻度黄染,浅表淋巴结无明显肿大,肝脾脏轻度肿大,双下肢水肿。辅助检查生化乳酸脱氢酶高达1956U/L,骨髓检查未发现淋巴瘤骨髓侵犯证据。深部淋巴结B超引导穿刺,病理证实为结内NK/T细胞淋巴瘤。目前这种类型淋巴瘤WHO分类仍归类于外周T细胞淋巴瘤,非特指型,EBV+,因此一线治疗方案选择了传统CHOP方案进行治疗。但患者对CHOP方案耐受性很差,一疗程后出现粒细胞缺乏伴发热,治疗后身体一般情况不但没有好转,反而进一步加重,腹胀症状进行性加重。1个疗程后复查腹部CT发现腹腔肿大淋巴结较前进一步增大。

通过查阅文献,我们总结了EBV相关结内NK/T细胞淋巴瘤的临床特点:好发于老年人;主要累及淋巴结,结外组织受累不明显;PD-L1基因表达上调,PD-L1蛋白异常表达,这为我们的后续治疗选择提供了线索,即这类淋巴瘤发病机制存在PD-1信号通路免疫缺陷,PD-1单抗为可能有效的治疗策略。此外考虑患者肿瘤负荷量极高,我们在PD-1单抗治疗同时还联合了二线Gemox方案化疗,既往PD-1单抗单药治疗霍奇金淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤的结果显示,PD-1单抗单药治疗可以取得一定疗效,但较难达到较深层次的缓解,这可能与PD-1单抗的治疗机制相关,即通过激活体内T细胞发挥清除肿瘤作用,这种情况下能够动员的T细胞数量因人而异,肿瘤负荷特别大的患者,可能存在T细胞数量相对不足。因此我们认为同时联合化疗治疗可能会取得更好的疗效。化疗方案的选择参照了复发难治外周T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案,即Gemox方案,在此基础上联合替雷利珠单抗进行治疗,取得了不错的疗效。

替雷利珠单抗联合Gemox为生命助燃

夏亮教授:这例患者的治疗是成功的。应用替雷利珠单抗联合Gemox方案治疗前,腹腔最大淋巴结的横径达到3cm,1个疗程后患者体能状况明显改善,恢复正常活动,腹腔最大淋巴结横径缩小到1.6cm。4个疗程后PET/CT达到CMR,EBV病毒拷贝数由初诊时106转为阴性。5个疗程后增强CT显示腹腔淋巴结转为阴性。由于患者对治疗的抗拒,在6个疗程化疗联合PD-1单抗治疗后,患者后续没有进行PD-1单抗维持治疗。随访至2021年9月,患者完全停止治疗已经8个月,目前仍处于完全缓解状态。    

PD-1单抗对NK/T细胞淋巴瘤的治疗价值值得进一步挖掘

夏亮教授:单一病例治疗的成功还不足以说明PD-1单抗对结内NK/T细胞淋巴瘤的治疗具有普适性,希望针对此类临床发病率较低但具有独特生物学特点的淋巴瘤积极开展多中心前瞻性研究,以进一步证实PD-1单抗治疗这类淋巴瘤的疗效以及安全性。

对于这例患者的治疗成功,其前提在于相当比例的这类淋巴瘤存在PD-1/PD-L1信号通路异常,PD-1单抗成功治疗PD-1/PD-L1通路信号异常相关淋巴瘤已有较多临床报道证实,如在结外NK/T细胞淋巴瘤中PD-1单抗治疗目前已经成为国内外指南中复发难治患者的优选治疗方案之一。

结内NK/T细胞淋巴瘤的发病率明显低于结外NK/T细胞淋巴瘤,容易误诊、漏诊。临床实践中要做到规范化诊疗,对于标准治疗方案疗效欠佳的患者,可鼓励患者参加临床研究,以进一步证实PD-1单抗对这类淋巴瘤的疗效。

责任编辑:Amiee  
排版编辑:guangli


                   

评论
2022年05月26日
陈秋伶
北海市人民医院 | 肿瘤内科
替雷利珠单抗联合Gemox成功治疗EBV结内NK/T细胞淋巴瘤的思考