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探秘Castleman I 好武器在手，如何治疗“Castleman病”？

2021年09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的病因不明、疾病临床表现复杂，Castleman病的治疗仍然面临着很多挑战。细胞因子IL-6在Castleman病的发病中起到重要驱动作用，本期【探秘Castleman病】介绍了抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗在Castleman病中的应用。

Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，Benjamin Castleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者^【1】。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等。iMCD是一类目前病因未明的MCD。

Castleman病的发病机制复杂，涉及多个生理、病理过程，目前研究认为IL-6细胞因子风暴驱动了Castleman病、尤其是iMCD的多个临床症状^【2】。因此，抗IL-6靶向药物也被广泛应用于Castleman病的治疗。上期介绍到，IL-6单克隆抗体司妥昔单抗在各项关键临床研究中表现出优异的安全性和有效性。本期【探秘Castleman病】将介绍，拥有司妥昔单抗这一有利武器后，我们应当如何治疗Castleman病。

2021年NCCN治疗指南^【3】

美国国立综合癌症网络（NCCN）在2015年发布的非霍奇金淋巴瘤治疗指南中首次包括了Castleman病治疗指南，为该病的规范化诊断和治疗提供了参考依据。

2021年版NCCN指南指出针对需根据患者疾病活动状态和终末器官功能是否损害进行分层治疗。对于疾病活动但无终末器官功能损害患者，如果HIV和HHV8阴性，则推荐选择司妥昔单抗或CD20单克隆抗体利妥昔单抗±泼尼松治疗。对司妥昔单抗治疗有反应者继续使用该药维持治疗，一直到疾病进展；对利妥昔单抗治疗有反应者进入临床观察，治疗缓解期达6个月以上者可再次使用利妥昔单抗±泼尼松进行治疗。对于复发和治疗无效患者，建议交替使用上述两种方案治疗。

对于HIV阳性或HHV8阳性但没有终末器官功能损害的患者，需给予抗病毒治疗，推荐药物为更昔洛韦、缬更昔洛韦等。这部分患者的抗MCD治疗首选利妥昔单抗±脂质体多柔比星±泼尼松，其中HIV阳性者还需选择抗HIV药物齐多夫定联合抗病毒治疗。对于合并Kaposi肉瘤者，建议利妥昔单抗、脂质体多柔比星及泼尼松联合使用，单用利妥昔单抗可能引起Kaposi肉瘤进展。治疗无反应和复发者交替使用上述两种方案。

联合化疗主要适用于急性发病和有终末器官功能损害者。具体方案有：CHOP、CAVD、CVP和脂质体多柔比星等。如果患者既往没有使用过利妥昔单抗，可以加用利妥昔单抗。

对于复发难治或疾病进展的患者，建议采用依托泊苷、长春碱类、脂质体多柔比星等单药治疗，或者使用硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）±利妥昔单抗、沙利度胺±利妥昔单抗、来那度胺等免疫调节剂联合方案。目前，这些方案的治疗报道均为个案报道，因此他们的临床意义还有待进一步证实。

对于上述药物治疗都无效的患者，可考虑给予自体造血干细胞移植作为挽救治疗方案。

图1 2021 NCCN Castleman病治疗指南

2018年CDCN iMCD治疗共识^【4】

2018年发表的iMCD国际循证共识指南由来自10个国家的42为专家共同商讨确立，明确了将司妥昔单抗±类固醇作为iMCD的一线治疗药物。2018 CDCN共识提出将iMCD进行危险度分层，根据ECOG评分，eGFR，积液，血红蛋白和肺部受累几项指标将iMCD分为轻、中、重型（图2）。轻型iMCD需符合所有5项指标，中型病例不符合轻型或重型标准，符合5项评估指标中的2项则可诊断为重型iMCD。

图2 iMCD危险度分层

在治疗上，iMCD患者应根据疾病严重程度进行分层。对于非重型iMCD患者，建议将司妥昔单抗作为一线治疗。如果司妥昔单抗不可用或未经批准，则可使用妥珠单抗。此外，类固醇是有效的辅助治疗，其剂量可根据疾病的严重程度而定。对IL-6单克隆抗体治疗有反应的患者应继续维持治疗。对IL-6单克隆抗体治疗无反应的患者可以考虑使用利妥昔单抗+类固醇±免疫调节剂联合疗法。二线或三线治疗中主要使用的免疫调节剂/免疫抑制剂包括沙利度胺、环孢素A、西罗莫司、阿那白滞素和硼替佐米。重型iMCD可能会引起危及生命的事件，因此对这些患者必须进行密切监测。重症患者建议使用司妥昔单抗和大剂量类固醇治疗，但如果在1周内没有反应或病情恶化，则建议考虑联合化疗。有报道的联合化疗方案包括R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）、R-VDT-PACE（利妥昔单抗、硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷）等。

图3 2018 CDCN iMCD治疗流程

2021年CSCO治疗指南^【5】

2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会顺利召开，新版《2021 CSCO淋巴瘤诊疗指南》中新增了Castleman病章节。指南中建议将MCD根据是否有爆发性HHV8感染或器官衰竭进行分层，有爆发性HHV8阳性或器官衰竭患者较为危急，建议应用联合化疗（CHOP，CVAD，CVP，脂质体多柔比星）±利妥昔单抗或利妥昔单抗单药治疗。对于有活动性病变但是无器官衰竭的MCD患者，根据是否有HIV1和HHV8感染进一步分层，针对没有病毒感染的iMCD患者，建议使用司妥昔单抗治疗，对其中的透明血管亚型可以使用利妥昔单抗联合治疗。对于HIV-1阳性或阴性，HHV8阳性的MCD患者，则首选利妥昔单抗±脂质体多柔比星±强的松治疗，同时可以进行齐多夫定+更昔洛韦/缬更昔洛韦的抗病毒治疗。

图4 2021 CSCO MCD治疗指南

总结

司妥昔单抗在Castleman病的治疗中疗效明显，已经被多版指南列为iMCD患者的首选一线药物。不过Castleman病的病情多样、分型复杂，治疗还需要根据患者具体情况进行选择，除了司妥昔单抗外，利妥昔单抗、化疗药物和免疫调节药物也在Castleman病患者中有一定效果。此外，Castleman病的临床表现多样，治疗时也需要注意进行危险分层。

下期预告

我们对Castleman病的了解越来越深入，相关研究也越来越多。那么对于这种病情较为复杂的罕见疾病，临床上如何进行疗效评估的呢？请继续关注下期【探秘Castleman病】：疗效评估体系变迁。

参考文献

1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.

2. Yoshizaki, Kazuyuki et al. “The Role of Interleukin-6 in Castleman Disease.” Hematology/oncology clinics of North Americavol. 32,1 (2018): 23-36.

4. van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124.

5. CSCO Lymphoma Diagnosis and Treatment Guidelines. 2021.

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