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11年经验总结：急性髓系白血病的低强度与高强度治疗的选择

2021年08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病(AML)在大多数老年患者中是致命性疾病。在美国，65-74岁和75-84岁的患者最近5年的总生存率分别只有7%～9%和1%～2%，确诊时的平均年龄是68岁。对于高龄患者选择低强度治疗方案还是高强度治疗方案以获得最佳获益仍然是不确定的。近日，Blood杂志发布了在美国多个中心治疗超过11年的连续回顾性和前瞻性队列研究，评估了低强度治疗方案和高强度治疗方案的疗效以及生存率。

Take Home Message

1.在2个研究队列中，在根据年龄、合并疾病和细胞遗传学风险定义的3个风险组中，低强度治疗均会增加死亡率。

2. 在考虑了医生对治疗的看法后，这些差异变得不显著，强调了进行随机试验的必要性。

研究背景

对于年老或身体虚弱的AML患者，其治疗一个根本的抉择是选择更高或更低强度的初始诱导治疗。低强度治疗在很大程度上是基于年龄，大于65岁的患者通常接受低强度治疗，较低强度的诱导治疗越来越多地用于老年AML患者。

使用AML复合模型(AML-CM)，赋予高龄、多合并症和不良遗传学风险更高的评分，研究人员定义了3个不同的预后组，并比较了从2008年到2012年在6个机构治疗的多中心回顾性队列(n=51292)和从2013年到2017年在13个机构治疗的前瞻性队列(n=5695)中进行低强度诱导治疗和强化诱导治疗后的结果。前瞻性研究队列包括 KPS、生活质量(QOL)和医生对治疗的看法；在回顾性队列中，接受低强度治疗的患者年龄较大、伴更多的合并症及更多的不良细胞遗传学特征以及更差的KPS。研究者探讨了AML患者(包括70～79岁或高合并症负担的患者)接受低强度治疗的生存率和QOL(LOH除外)，提出需要在年长/体质差的患者中进行随机试验，以更好地评估强度较低和强度较高的治疗或其组合的价值。

研究方法

研究假设

根据AML-CM，患者年龄较大和/或合并症负担较高，强化化疗会导致较差的生存预后和/或QOL，选择较低强度的化疗对此类患者有利。

数据来源

研究人员首先在6个机构治疗的多中心回顾性队列(n=1292，2008年至2012年)的患者中对这一假设进行了回顾性评估，随后在在13个机构治疗的前瞻性队列(n=695，2013年至2017年)中进行前瞻性观察并对该假设进行评估。两个队列的纳入标准：年龄18～80岁，均接受了通常用于治疗AML的方案的治疗。

研究结果

回顾性队列

患者特征：患者年龄中位数为60岁(20～80岁)，接受低强度治疗的患者年龄更大，有更高的共病负担，并且更多的属于不良风险组。与接受强化治疗的患者相比，具有更高的AML-CM评分(表1和表2)。

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存活率：AML-CM评分为1～3的患者被排除在外。AML-CM评分为4～6分、7～9分、≥10分的患者在接受低强度治疗时，两年存活率明显较低，死亡风险比(HRs)较高(表3；图1)。AML-CM评分缺失的患者结果相似(表3)。
同种异体HCT作为一个潜在的混杂因素：无论AML-CM评分为4～6分、7～9分或≥10分，接受低强度治疗的患者接受异基因HCT的可能性较小。使用以HCT为时间依赖协变量的竞争风险Cox回归模型提示低强度治疗与高死亡率之间的相关性在统计学上仍然显著(表3)。
年龄70～79岁的患者：在70～79岁的患者中(n=245)， AML-CM评分≥4共191例，55%接受了较小强度的治疗，45%接受了强化治疗，接受低强度治疗的患者存活率较低(11% vs 24%；图1D)，死亡率HR较高。
≥65岁且AML-CM评分≥4患者：在低强度治疗后，死亡率的HR为1.4；在＜65岁的患者中，死亡率的HR为1.79，没有统计证据表明高强度和低强度治疗的效果因年龄的不同而不同。

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前瞻性队列

患者特征：前瞻性队列包括692名患者，其中21%接受了低强度治疗方案。与回顾性队列相似，在前瞻性队列中，接受低强度治疗的患者年龄较大，有更多的合并症，并且更多地属于ELN不良风险组。与接受强化治疗的患者相比，AML-CM评分更高(表5)。前瞻性评估发现，除低强度治疗组的日常生活能力受损更多外(38% vs 24%)，两个治疗组在统计学上没有显著差异 (表5)。医生指定的KPS在接受低强度治疗的患者中较低(表5)。医生和患者均认为接受低强度治疗的患者治愈机会较低。相关分析显示，年龄增加与医生认为的治愈机会减少之间的相关系数为0.31(P＜0.0001)，而医生指定的KPS百分比的增加与年龄增加之间的相关系数为0.14(P=0.001)。

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存活率：与在回顾性队列研究中结果累死，无论AML-CM风险组如何，接受低强度治疗的患者存活率较低，死亡率比较高。然而，在调整了额外的年龄截点(65～69岁，70～74岁和≥75岁)、医生指定的KPS和医生对治愈机会的看法后，两组之间的死亡率比在统计学上没有显著差异(表7)。

参考文献

Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology , 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.1389

Yao S, et al. JAMA Oncol. 2016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.

QOL：比较2年来生活质量和功能的变化(表8)，两个强度组之间没有差异。AML-CM评分4～6分的患者癌症治疗功能评估总量表数值更好；低强度组中AML-CM评分≥10分的患者步行实验较差。当重复相同的分析，但将其限制在≥65岁或≥70岁的患者时，仍未发现两组之间的差异。

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敏感度分析：在70～79岁的AML-CM评分为≥7的患者中，接受非强化治疗和强化治疗的患者的死亡率在HR上没有统计学差异。AML-CM评分4~6分的70～79岁患者，HR为1.64。评估强度效应(低强度与高强度)与AML-CM评分(4～6分与≥7分)之间潜在交互作用的统计学检验差异并不显著，表明在这两组AML患者中低治疗强度对生存的影响是相似的。
住院时间：接受低强度治疗的患者在开始治疗后的前3个月内住院时间少于接受强化治疗的患者，中位数分别为16.6天和37.4天。

总结

在假定老年AML患者既不能耐受也不能从强化治疗中受益的基础上，该研究比较了接受低强度和高强度治疗的患者的存活率、QOL和住院时间。无论患者的身体状况如何（AML-CM评分4～6、7～9或≥10），没有1例AML患者在接受低强度治疗后有生存优势，也不能确定低强度治疗后对生活质量或功能状态的益处。即使将分析限制在≥65岁或70～79岁(其中57%接受较低强度治疗)的患者，不管是否有≥4或≥7的AML-CM评分，结果依然如此。但低强度治疗住院时间更短，会相对提高生活质量。

在不同的AML-CM风险组中比较低强度和高强度治疗之间的存活率，回顾性和前瞻性研究队列中的比较显示即使在患者年龄最大、共病负担最高、细胞遗传学风险最大(AML-CM评分≥10分)的分组中，接受高强度治疗后的患者存活率也更高。对于AML-CM评分较高(≥7)的老年AML患者，需要进行随机对照试验以更好地评估强度较低和强度较高的治疗方案或其组合的价值。

参考文献

Sorror Mohamed L,Storer Barry E,Fathi Amir T et al. Multisite 11-year experience of less-intensive vs intensive therapies in acute myeloid leukemia.[J] .Blood, 2021.

Doi:138: 387-400.10.1182/blood.2020008812.

责任编辑：Aimee
排版编辑：Aimee

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