根据国际食品信息理事会基金会（International Food Information Council Foundation）的一项调查，间接性禁食（Intermittent Fasting, IF)成为去年最受欢迎的饮食模式。近期发表在《CA》上的一篇综述系统列举了与IF和癌症相关的研究。该文章指出，目前尚无IF在癌症患者中的临床研究，而啮齿类动物中研究结果存在争议，有部分结果表明某些条件下IF饮食可能对肿瘤产生不利影响。同时，由于缺乏高质量的随机临床试验，IF对人类癌症发病率和预后的影响仍然未知。
研究背景
无营养不良的卡路里限制 (Calorie Restriction, CR)迄今为止仍是在啮齿动物和猴子中预防癌症最有效的干预措施；在人类中，CR起到促进抗癌的作用，例如减少生长因子和炎症细胞因子，降低合成代谢激素的产生，以及减少氧化压力和自由基诱导的 DNA 损伤。尽管有大量关于 CR 机制和影响的研究，但由于长期可持续性方面挑战较大，其临床适用性有限。随后，可持续性较强的IF，作为慢性 CR（其中每日食物摄入量减少 10%-25%，但进餐频率不变）的替代方案被提出。
IF 是指一段时间内间歇性地少或不摄入卡路里。IF形式较多，包括隔日断食（alternate-day fasting, ADF）或每周1或2天非连续性禁食，通常分别称为6:1和5:2饮食。许多禁食计划建议禁食期间不摄入热量或摄入少量热量（例如，每天 500 大卡），以及不限制无热量饮料，如水、咖啡（不含糖或牛奶）、骨汤和0卡饮料等。
肥胖和脂肪囤积与癌症风险和预后
越来越多研究表明，超重与绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌等多种类型的恶性肿瘤之间存在密切联系，肥胖与较高的癌症进展率、复发率和死亡率有关，尤其是乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。此外，癌症幸存者得肥胖的风险更高，这可能是由于多种因素造成的，包括使用化学疗法、类固醇和激素疗法等，均会加速体重增长。
尽管肥胖悖论（obesity paradox）指出研究表明肥胖与改善总体生存率有关，但改生存获益极有可能是方法机制缺陷所导致，例如使用身高体重指数作为肥胖衡量标准、混淆和逆转因果关系。
临床前研究模型中的禁食研究
动物模型
间歇性禁食在临床前动物模型中已有了大量的研究。但目前关于禁食对啮齿动物模型中癌症发展和生长的影响，现有数据并不一致。在某些癌症动物模型中，禁食造成的潜在有害影响可能是由于禁食计划设置不合理或其他未知因素造成的，例如对胰岛素调节产生的严重影响，或重新进食不耐受产生的分子反应。目前仍需更多的 IF 临床前研究来更好地了解其潜在作用机制及影响因素。
人体试验
虽然目前还没有关于 IF 在非人灵长类动物中的研究报道，但鉴于不同形式的IF在超重和肥胖人群中具有可行性且减肥效果良好，已有临床试验验证了IF对癌症进展或预后相关的代谢和激素终点的影响，该试验在没有癌症的患者中展开。
几项短期（2~6个月）随机临床试验显示 ADF 或 5:2 饮食在改善某些癌症风险因素方面具有良好效果，包括降低空腹血糖、胰岛素和瘦素水平以及增加脂联素水平等，与癌症发病机制相关的指标。然而，几项长期（12 个月）试验未能证明在第 6 个月或第 12 个月时，胰岛素敏感性或 C 反应蛋白有任何显着改善。
现阶段正在进行的临床研究主要终点多集中在IF断食计划的可行性，次要终点多为与体重相关的代谢指标或癌症生化指标复现。仅有一项结直肠癌的研究(ClinicalTrials.gov identifier NCT04345978)终点为生存相关指标，该研究主要终点为无进展生存期，次要终点为总生存期。该研究目前仍在进行中。
IF影响癌症的潜在机制：啮齿动物并非人类
IF 在癌症预防中的作用的证据主要来自细胞系和动物模型的临床前数据，其结论缺乏一致性。
IF与IGF-1
有研究表明，在实行 IF 的啮齿动物模型中观察到瘦素和 IGF-1 水平降低。IGF-1 通过抑制细胞凋亡促进癌症发展并同时增加细胞增殖和基因组不稳定性。此外，有研究表明更高水平的 IGF-1 与乳腺癌、结肠癌和前列腺癌有关。但也有研究并未发现IF与IGF-1水平的相关性。此外，在乳腺癌细胞系中观察到，IF可能引起IGFBP-1的升高，并导致IGF-1生物活性降低。
IF与酮体
在禁食条件下，酮体在肝脏中由脂肪酸产生，作为脑能量的主要来源。 酮体已被证明可以抑制组蛋白去乙酰化酶并可能抑制肿瘤生长。此外，β-羟基丁酸作为内源性组蛋白脱乙酰酶抑制剂，会产生下游信号防止氧化应激。
然而，在小鼠中，酮体的血浆浓度在禁食 4 到 7 小时后上升，并在 24 小时后达到峰值；在人体中，酮体在 18 到 24 小时后才开始增加，并且在禁食 2 周后才达到峰值。酮体在细胞系及动物模型中的作用机制与人体中是否一致有待商榷。
IF与自噬
另一个潜在机制是IF通过影响自噬来影响癌症。自噬是一种溶酶体降解途径，通过回收分子和清除受损的蛋白质和细胞器，来实现细胞内稳态。自噬的结果是产生糖类、核苷/核苷酸、氨基酸和脂肪酸，然后被细胞重复利用。然而，自噬与癌症之间的关联相对复杂。自噬与致癌和抗癌均有关，可以同时调节致癌基因和抑癌基因。据推测，肿瘤发生的未知机制之一可能是自噬失调。并且，IF 是否在人体中会增加自噬尚不明确，需要更多的研究来了解禁食相关自噬对癌症患者的潜在益处及危害。
研究结论
大量证据表明，肥胖及其相关代谢、分子和免疫学改变会增加许多常见癌症的风险并恶化其预后。因此，体重管理对癌症患者和癌症幸存者至关重要。由于IF可以有效减轻体重，并可能对肿瘤产生直接或间接影响，目前进行中的研究主要评估 IF 对癌症预防和癌症相关结果的作用。然而，现有的研究表明IF 对胰岛素、相关激素和致癌炎症标志物的生长信号的影响并无临床意义，且相关数据通常缺乏统计效力和长期随访。由于缺乏人体研究，尚不清楚IF对癌症发病率和预后的影响。此外，由于啮齿动物中数据不一致，推测IF 在某些肿瘤条件下存在潜在不利影响。尽管现阶段对饮食模式的改变存在理论差距和挑战，但对IF治疗作用的探索和研究仍有一定价值，尤其当健康饮食模式和定期体育活动相结合时，其副作用最小，价格可负担，并且可能与未知的肿瘤机制相关并发挥作用。
临床决策建议
对于寻求减重或以体重管理作为初级癌症预防手段的超重和肥胖患者，IF是潜在选择，并推荐在非禁食日与美国癌症协会饮食和身体活动指南（American Cancer Society Guideline for Diet and Physical Activity）的饮食和锻炼建议相结合。几项观察性研究和几项小型临床试验表明，在接受化疗的特定癌症患者中延长禁食时间可能是安全、可行的，并且有可能降低化疗相关的毒性并抑制肿瘤生长。然而，临床前数据与有限的人体临床试验数据并不一致。因此，在向癌症患者推荐 IF之前，需要更多的研究来确定患者是否最终能从禁食中受益，并确定其方式。总之，除非作为临床试验的一部分，否则不建议对正在接受癌症治疗的患者使用 IF。另外，在确诊癌症前使用过 IF 作为减肥策略的患者，不建议在治疗期间继续使用 IF。对于不再接受癌症治疗（如化疗或放疗）的长期癌症幸存者，建议临床医生与对 IF有兴趣的患者讨论 IF，并明确IF目标。
IF是一种可行的减肥策略，但目前尚缺乏有效数据表明IF会对癌症结局产生正面影响，尤其是没有伴随饮食模式或体育锻炼的改变时。然而，对存在如肥胖、糖尿病或心血管疾病等癌症幸存者，IF可能存在潜在益处。实行IF前，必须与患者讨论禁食导致的风险和潜在益处。
Clifton, K, Ma, C, Fontana, L, Peterson, LL. Intermittent fasting in the prevention and treatment of cancer. CA Cancer J Clin. 2021. https://doi.org/10.3322/caac.21694
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