为了分享肺癌领域最新学术进展、打破中外交流壁垒、建造高端学术交流平台，杭州东方临床肿瘤研究中心举办了一系列“TOP-TALK ALK阳性非小细胞肺癌学术交流”的学术活动。本期会议由重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授和浙江大学医学院附属第二医院邱福铭教授作为大会主席及大会主持。本期会议特别邀请加拿大多伦多玛嘉烈公主癌症中心Geoffrey Liu教授为大家带来“ALK Non-Small Cell Lung Cancer: Lorlatinib as the new standard”的主题演讲，分享其在临床实践中应用第三代ALK-TKI洛拉替尼改善ALK阳性晚期NSCLC患者预后生存的诊疗经验及管理策略。中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授和上海胸科医院虞永峰教授分别作为客座嘉宾分享ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的慢病化之路和洛拉替尼一线应用病例汇报等相关内容。会议还特邀中山大学附属肿瘤医院洪少东教授、河南中医药大学第一附属医院王涛教授、宁波市医疗中心李惠利医院吴仕波教授、浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授和浙江大学医学院附属第二医院陈佳琦教授共同参与讨论，分享学术观点。【肿瘤资讯】特整理会场精粹，以飨读者。
大会开幕
会议伊始，重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授和浙江大学医学院附属第二医院邱福铭教授共同开场并对与会专家欢迎致辞。
第一环节
主持：李咏生教授
玛嘉烈公主癌症中心Geoffrey Liu教授报告：ALK Non-Small Cell Lung Cancer: Lorlatinib as the new standard
Geoffrey Liu教授作为玛嘉烈公主癌症中心医学教授在既往13年中深度参与19项间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路临床试验研究。在本次主题演讲中，Liu教授首先以一位55岁无吸烟史、伴发呼吸困难和胸膜积液症状、EML4-ALK基因融合突变、TxN3M1c、IV期肺腺癌的虚拟患者为例介绍了在NSCLC中，ALK基因融合好发于非吸烟者和年轻患者中，并指出ALK基因融合检测方法包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、PCR（聚合酶链式反应）和NGS（二代测序）。其中NGS作为一种高通量测序技术，可分为基于DNA和RNA水平的测序，RNA-NGS方法可以最大限度地发现基因融合事件，提高ALK融合检出率。
接下来，Liu教授概要回顾并总结了ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展历程及其有效性和安全性。其中，CRWON研究中的第三代ALK-TKI洛拉替尼中位无进展生存期（mPFS）结果和风险比 (HR) 数值均显著优于第二代ALK-TKI阿来替尼（ALEX研究）和布格替尼（ALTA-1L研究）[1-3]。目前CRWON研究显示洛拉替尼的3年PFS达到64%，其5年PFS更新数据结果即将于今年ASCO大会上公布，我们对其将取得阳性结果充满信心。
此外，CROWN研究还特别关注了基线伴有脑转移患者的治疗情况。洛拉替尼经治患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）为83%，颅内完全缓解（IC-CR）率分别为72%，尤其是极高的IC-CR率意味着洛拉替尼可以让70%以上脑转移患者的颅内病灶完全消失，在数值上较前代ALK-TKI达到2倍以上（一代<8%，二代28%-38%）。这些数据充分证明了洛拉替尼在治疗伴有脑转移的晚期ALK阳性NSCLC患者中的卓越疗效。而在安全性方面，CROWN研究结果显示洛拉替尼用药后所有患者的总体生活质量及神经认知障碍均得到了维持或改善，与是否脑转移无关[4]。在临床实践中，通过合理用药和密切监测，临床医生可以帮助患者更好地使用洛拉替尼，如通过剂量调整等策略最大程度地发挥洛拉替尼的疗效，帮助患者实现更长生存获益。
综上，结合临床应用实际经验和好药信用的治疗策略，临床上应将洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性晚期/转移性NSCLC的优选方案。
巅峰对话
本环节由李咏生教授主持，全体与会专家共同参与讨论。本场讨论主要围绕着CROWN研究5年PFS结果预测、ALK阳性NSCLC患者个体化施治因素、诊疗发展及相关新型药物研发及应用等话题展开。
基于CROWN研究的卓越成果，洛拉替尼已成为加拿大和中国真实世界实践中ALK阳性NSCLC初治患者的一线治疗优选。洛拉替尼长期治疗安全性良好，临床常见AEs包括高脂血症、水肿、体重增加和周围神经病变等，多为轻至中度。大多数AEs可通过可通过改变生活方式和/或药物干预及剂量调整等策略来缓解。如在患者出现明显的高脂血症体征时，可使用他汀类药物进行联合治疗管理。
需要指出的是，ALK-TKIs升阶梯序贯治疗策略可能促使ALK复合突变或脱靶耐药突变的发生，导致所有可用ALK-TKIs的高度耐药。因此，针对ALK阳性NSCLC初治患者而言，应选择PFS获益更显著、ALK突变位点覆盖更广的洛拉替尼作为首选治疗。
未来，基础及临床试验应开展更多研究以探讨洛拉替尼耐药机制，研发针对洛拉替尼耐药的药物，从而为经洛拉替尼治疗后晚期ALK阳性NSCLC的患者实现生存期的进一步延长。此外，希望未来在临床医生和研究者努力下，可进一步提升耐药基因突变结果准确性，进而制定最适宜的治疗方案，提高靶向治疗有效性，改善患者预后。
第二环节
主持：邱福铭教授
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授报告：多方合作，追求 "治愈"，为 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的慢病化铺平道路
金时教授介绍说，近年来我国陆续出台一系列政策纲要，《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023-2030年）》强调了癌症防治工作的战略目标，即到2030年，癌症防治体系进一步完善，规范诊疗水平稳步提升，总体癌症5年生存率达到46.6%，患者疾病负担得到有效控制。
近年来，随着手术、放疗、检测技术的不断更新和上市新药的可及性不断增加，肺癌患者的生存期不断获得延长，生活质量也越来越好。以存在ALK融合晚期NSCLC患者为例，目前多数患者生存可达5年以上，创造了晚期NSCLC预后水平新巅峰，实现了慢病化，甚至走向“治愈”。尤其是当前在整个靶向治疗领域都备受瞩目的第三代ALK-TKI洛拉替尼，更是书写了超3年随访mPFS、颅内完全缓解率72.2%、降低基线无脑转移患者3年无颅内进展率99.1%的杰出成，并开启了ALK阳性NSCLC患者一线治疗“3+X”的时代[5]。此外，洛拉替尼也是唯一在全人群（ITT总人群，基线伴/不伴脑转人群）中疾病进展或死亡风险均下降70%以上的ALK-TKI。
特别值得指出的是，洛拉替尼疗效卓越，一线用药临床获益更大。洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS有望超过5年，但二线治疗的PFS仅为5.6个月，且临床上超40%的患者在接受二线治疗之前死亡，没有接受洛拉替尼二线治疗的机会。因此，更推荐洛拉替尼用于ALK阳性NSCLC患者一线治疗。
上海胸科医院虞永峰教授： ALK阳性晚期肺腺癌患者病例分享
虞教授首先分享了一例61岁男性，有吸烟史， ALK基因融合阳性、c-T2aN0M1b, IV期肺腺癌的病例。患者自2018年7月10日起入组临床研究并于2018-07-24期口服洛拉替尼100mg qd，疗效评价为PR。后续多次随访影像评估均显示患者始终保持稳定的PR状态。2024年2月26日该患者复查病情稳定，疗效持续PR，骨扫描显示左侧肩胛骨放射性浓聚消退明显，且疼痛完全缓解，随访时间长达近6年。安全性方面，该患者的3级以以上AE为高甘油三酯血症，后通过瑞舒伐他汀及减少洛拉替尼剂量管理策略后症状缓解。
另一例34岁男性患者，确诊为ALK基因融合阳性、c-T4N3M0, IIIC期肺腺癌。患者自2018年7月26日起经洛拉替尼100mg qd治疗后至今，疗效评价持续PR。且该患者在治疗期间如高脂血症、水肿等常见AEs仅为1-2级，安全性良好。
综上可见，真实世界的临床病例已验证洛拉替尼显示出卓越疗效，且未见CNS AE。这与洛拉替尼独特的分子结构有着密切的关系：不同于以往一、二代ALK-TKIs的长链结构，洛拉替尼为小分子大环酰胺结构，分子量仅为406，使得洛拉替尼具有较好的中枢神经系统穿透性，此外洛拉替尼的大环紧凑结构使其与ALK激酶结合位点更深、更稳固，从而具有更强的抗肿瘤活性和更广的抗耐药谱。
不仅如此，基于洛拉替尼的临床强获益，目前已获得国内外指南一致推荐，临床上应一线首选洛拉替尼以广泛发挥其优越疗效，深度改善患者的长期获益。
巅峰对话
本环节由邱福铭教授主持，全体与会专家共同参与讨论。本场讨论主要围绕着洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者一线治疗实践经验总结、如何实现肺癌患者临床“治愈”和ALK阳性NSCLC全程管理等问题展开。
在精准治疗时代，重视和强调ALK阳性NSCLC的全程管理具有重要意义。在明确突变靶点的基础上，选择合理的治疗策略能够最大程度地改善患者生存的时间和生活的质量。洛拉替尼因其独特的分子机制具有更广抗ALK突变谱，能够覆盖更全面ALK突变位点，有助于克服耐药问题，且相关研究证实，洛拉替尼一线应用可预防ALK靶点耐药突变，从而改善临床结局。
骨也是晚期NSCLC常见的转移部位，对发病率和生存产生严重的不良影响。由骨转移引起的骨痛是癌症患者报告的最常见的疼痛类型之一，对于伴有骨转移的肺癌患者尤为如此。本次的病例分享佐证了洛拉替尼在其控制和预防脑转移外的疗效优势。未来可进一步开展相关研究探讨洛拉替尼在骨转移、肝转移等患者人群中的潜在应用价值，探讨其作用机制，以拓展转移性ALK阳性NSCLC患者的获益人群。
总结
会议临近结束，由邱福铭教授进行会议总结并指出当前NSCLC疗法及治疗药物发展强劲，相信洛拉替尼的广泛应用将进一步延长患者的生存周期并提高生存质量。期待未来开展更多学术交流，下次再会。
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