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生物标志物驱动卵巢癌迈向个体化治疗时代

05月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌因发病早期缺乏特异性症状，且肿瘤异质性高，预后较差^[1]。为提高卵巢癌患者生存率，诊断和预后相关的生物标志物逐步应用于临床实践，指导临床医生诊疗决策的制定。本文对卵巢癌生物标志物以及治疗新进展进行系统梳理，供大家参考。

卵巢癌诊断和预后生物标志物

早期对生物标志物的研究主要是为了明确卵巢癌发生、发展相关的特异性蛋白和分子，截至目前，已经明确的相关生物标志物超过15种，其中最为关注的是CA-125、HE4、激肽释放酶、前列腺素(PSN)、转甲状腺素蛋白(TTR)和转铁蛋白和血管内皮生长因子(VEGF)^[1]。

表1.临床常用诊断和预后生物标志物

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尽管可用于 OC 诊断和预后的生物标志物有很多，但大多数生物标志物本身并没有表现出足够高的敏感性或特异性。多个生物标志物联合应用具有更强的敏感性，如TTR + apoA-I + 转铁蛋白 + CA-125；CA-125 + apoA-I + β2-微球蛋白；PSN + CA-125等。OVA1是一种多变量指标分析法，通过检测5种生物标志物 (CA-125、TTR、apoA-I、β2微球蛋白和转铁蛋白)来计算恶性盆腔肿瘤的风险。基于生物标志物结果可将患者分为低、中、高危组，与单独的临床和影像学评估相比，提高了OC诊断敏感性^[2]。ROMA则是通过检测CA-125和HE4水平结合绝经状态评估卵巢癌风险的方法，可将卵巢癌分为低危和高危组^[1]。除血清标志物以外，其他有望成为卵巢癌诊断和预后生物标志物的蛋白有ARNTL、RUNX3、Fkbp1/Pax9、COL11A1、FOXM1、RBP4、Ki-67、ALDH1、FOLR1、GSTP等。

不同生物标志物和分析方法的临床应用各不相同，而且会受到癌症分期、组织学亚型和个体患者特征等因素的影响。随着OC生物标志物研究的不断发展，多种生物标志物和分析方法的整合有望实现精准诊断、预后和靶向治疗策略的制定。

卵巢癌蛋白质组学研究

蛋白质组学在卵巢癌研究中占有重要地位，了解 OC 及不同亚型中哪些蛋白质、信号通路甚至代谢物发生改变，将有助于协助诊断、指导治疗选择，提高患者生活质量和预期生存。一项研究对福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 耐药和敏感的 HGSC 样本进行分析，结果发现 CT45 蛋白是卵巢癌的独立预后因素，与无癌时间增加2倍相关^[3]。另一项研究对30例患者来源的肿瘤样本进行磷酸蛋白质组学分析，发现了101个与内吞作用、吞噬和细胞扩散等相关的差异表达蛋白，其中NF1在 HGSC 的RAS/MAPK 信号通路、肿瘤发生和化疗耐药中发挥作用^[4]。此外，有研究发现相比正常人群，卵巢癌患者HSP60明显上调，血浆SPARC和THBS1蛋白浓度明显升高。总的来说，基于基因组学、转录组学和蛋白组学的高通量策略的兴起加速了对卵巢癌表征的探索。

基于药物纳米递送系统的卵巢癌治疗新策略

目前 OC 的一线治疗主要是手术切除和含铂化疗，往往会出现耐药进展。整合生物标记物及纳米给药系统的新兴治疗策略是近年来OC个体化治疗和靶向治疗中取得的突破性进展，提高了OC治疗精准性、有效性和安全性。在各种可用的纳米载体中，以脂质体、纳米颗粒、胶束和树枝状聚合物最为常见（表1）。

表1.纳米载体以及优缺点

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1.脂质体：脂质体可防止药物降解并确保活性药物稳定性，目前OC领域临床中应用的有阿霉素和紫杉醇脂质体制剂。与传统药物相比，脂质体制剂可延长循环时间、降低毒性、提高疗效。此外，脂质体还可明显减少化疗相关不良反应。通过促进靶向药物递送，脂质体最大限度地减少了健康组织对强效化疗药物的暴露，改善了安全性；而通过靶向过表达受体，脂质体可增加其摄取率，促进细胞凋亡，增强了疗效。脂质体在卵巢癌中的应用仍存在一些稳定性的问题，需要更多研究和技术的进步。

2.树枝状聚合物：可通过将配体或抗体连接到其表面进行修饰提高靶向性，还能同时递送不同功能的多种药物，使协同作用克服耐药成为可能。

3.纳米颗粒：大多数用于卵巢癌的纳米颗粒为纳米聚合物、金属或白蛋白基纳米颗粒。可包裹治疗药物，防止其过早降解并保证持续的释放。纳米颗粒因分子较小，可通过增强渗透性和滞留(EPR)效应，实现被动靶向，从而提高药物递送效率并确保肿瘤组织中药物浓度更高。纳米颗粒的治疗前景已在多项体外研究中被证实，但目前仍未常规应用于卵巢癌治疗。

4.胶束：最大的特点是生物相容性，有助于最大限度地减少与化疗相关的全身毒性。此外，还具有将疏水性药物包裹于核心内的能力并在其表面进行修饰。胶束与脂质体是唯一经国家药品监督管理局批准用于患者的纳米结构。

纳米载体的主动靶向通过肿瘤特异性配体实现，这些配体可以特异性识别和靶向癌细胞，减少对正常组织的损伤。卵巢癌领域值得关注的靶点有转铁蛋白受体2（TFR2）、AXL受体、VEGF受体（VEGFR）和叶酸受体。

1.TFR2：是一种跨膜糖蛋白，与转铁蛋白相互作用，调节人体内铁平衡。铁稳态的改变与卵巢癌细胞快速增殖和生长相关，TFR2在某些卵巢癌细胞系中过表达，使其成为合适的靶点。

2.AXL受体：AXL 在卵巢癌细胞中经常过表达，其上调与侵袭性、转移和耐药相关。AXL 信号通路的激活有助于上皮间质转化 (EMT) 等过程，从而增强癌细胞的侵袭力。同时，AXL参与了免疫逃逸，抑制了抗肿瘤免疫反应。因此，AXL受体有双重探索价值：(i) 探索 AXL 抑制剂作为对抗卵巢癌侵袭性特征的潜在治疗药物， (ii) 纳米给药系统承载AXL 受体，以改善药物渗透和释放的效率。

3.VEGFR：特异性靶向 VEGF 或其受体，阻断新生血管的形成，限制肿瘤的供氧和营养，可作为药物递送的潜在靶点。

4.叶酸受体：该受体在卵巢癌中过表达，通常与肿瘤侵袭性增加和预后不良相关。

小结

卵巢癌诊断和预后生物标志物已取得明显进展，未来需进一步开展更大规模细胞系队列或者患者样本量的研究验证。在治疗方面，目前已有多种替代方案可供选择，其中一些方案显示出良好的效果。然而，未来仍然需要开展更多的研究，需要生物分析化学、生物技术、肿瘤学和医学专家等多学科小组的共同努力。质谱流式细胞术或光谱流式细胞术等先进技术的发展对于更好的认识 OC具有重要价值。总的来说，虽然目前仍有诸多问题有待解决，但个体化诊断和治疗卵巢癌的策略前景可期。

参考文献

1. Carlos López-Portugués,María Montes-Bayón,Paula Díez. Biomarkers in Ovarian Cancer: Towards Personalized Medicine. Proteomes 2024, 12(1), 8; https://doi.org/10.3390/proteomes12010008.
2. Zhang Z, Chan DW. The road from discovery to clinical diagnostics: lessons learned from the first FDA-cleared in vitro diagnostic multivariate index assay of proteomic biomarkers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Dec 2010;19(12):2995-2999.
3. Coscia F, Lengyel E, Duraiswamy J, et al. Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer. Cell. Sep 20 2018;175(1):159-170.e116.
4. Lee S, Zhao L, Rojas C, et al. Molecular Analysis of Clinically Defined Subsets of High-Grade Serous Ovarian Cancer. Cell Rep. Apr 14 2020;31(2):107502.

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审核编号：CN-134185

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