江西省肿瘤医院乳腺肿瘤外科 博士、主治医师
中国医药教育协会乳腺疾病青年分会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地 秘书
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 青年委员
江西省整合医学学会肥胖和代谢病分会 委员
《中国普通外科杂志》中青年编委
《中华临床医师杂志》特约编辑
《Translation Cancer Research》 Section Editor
江西省杰出青年基金获得者
主持国家自然科学基金青年基金1项
主持江西省其他省部级课题2项，参与其他各类课题研究10余项
以单独一作或通讯发表学术论文10余篇，其中SCI6篇（最高IF 8.0）
IMpassion130 是首个免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌（mTNBC） 中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，它正式开启 mTNBC 免疫治疗的新 时代。该研究结果显示白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗组对比联合安 慰剂组 PFS 显著延长，两组中位 PFS 分别为 7.2 个月和 5.5 个月 （P=0.0025）；尤其在 PD-L1+患者中，两组中位 PFS 分别为 7.5 个 月和 5.0 个月（P<0.0001），提示 PD-L1+患者从免疫治疗方案中的获 益更大[1]。2020 年 ESMO 年会上进一步更新了 OS 数据：在 PD-L1+ 患者中，阿替利珠单抗组的中位 OS 为 25.4 个月，较安慰剂组（中位 OS 为 17.9 个月）达到了 7.5 个月的改善，且安全性良好[2]。
尽管免疫治疗在 mTNBC 领域已经取得了些许成绩，且 PD-L1 似乎可以预测部分免疫治疗的获益人群，但是，如何进一步筛选精准 人群仍然是亟待解决的难题。临床数据显示 PD-1/PD-L1 抑制剂在 mTNBC 治疗中的客观缓解率（ORR）仍然较低，如单药 PD-1/PD-L1 抑制剂解救治疗的 ORR 仅在 10%左右，即使联合化疗其 ORR 也只 有大约 40%[3]。因此，如何精准筛选 mTNBC 患者的免疫应答优势人 群从而提高抗 PD-1/PD-L1 免疫疗效具有重要的临床意义。在 2021 年 ASCO 转移性乳腺癌口头报告专场上，IMpassion130 研究免疫治疗 生物标志物探索性分析（摘要号 1006）结果显示肿瘤微环境（TME） 因子和 mTNBC 患者免疫治疗疗效具有显著相关性，该研究探索有助于了解不同分子分型 mTNBC 对免疫治疗敏感性的预测，有望成为 mTNBC 精准免疫治疗的“未来之路”。
既往 IMpassion130 研究显示阿替利珠单抗（A）相比安慰剂（P） 联合白蛋白紫杉醇（nP）治疗反应在 TME 丰富的患者中会增强，但 是获益仅限于 PD-L1+患者；不同 TNBC 分子亚型和 CD8 定位是早期 TNBC 的预后因素，但尚不清楚这些特征和 mTNBC 免疫获益的关系。 综合以上两大因素，该项探索性研究则分析了 TME 因子和 mTNBC 免疫治疗获益的相关性。
免疫组化（IHC）评估患者 PD-L1 表达状态和免疫表型（炎症型 /豁免型/荒漠型），RNA 测序检测分子表型和通路分析，进而分析不 同 mTNBC 分型和免疫疗效（PFS 与 OS）的相关性（图 1）。
图 1 IMpassion130 研究中 TME 检测方法
1、全基因表达全景分析提示：基因表达差异可以通过分子亚型最好 的解释，PD-L1+患者在所有的 TNBC 亚型中均可检测到（图 2）。
图 2 IMpassion130 研究中全基因表达全景分析
2、信号通路分析提示：在 PD-L1+肿瘤中，存在免疫、增殖和 DNA 损伤修复、IL-2/TNF/PI3K信号通路相关基因的表达上调。而在PD-L1- 肿瘤中，存在肌生成、TGF-β信号通路相关基因的表达上调（图 3）。
图 3 IMpassion130 研究中 PD-L1+/-肿瘤信号通路分析
3、802 例患者根据 IHC CD8 检测结果进行免疫表型分类，其中 36% 为炎症型，48%为豁免型，16%为荒漠型。在上述三个分型中，PD-L1+ 比例分别为：63%、41%和 8%。测序结果提示：炎症型中主要为免 疫、IL-2/TNF 信号通路相关的分子表达上调，豁免型主要表现为增 殖、胆固醇稳态、中间免疫相关的分子表达上调，荒漠型主要表现为 脂质代谢、氧化磷酸化、肌生成和 EMT 相关的分子表达上调（图 4）。
图 4 IMpassion130 研究中免疫表型分析
4、分别对不同免疫表型亚组（炎症型/豁免型/荒漠型），比较 A+nP 组与 P+nP 组之间的 PFS 差异，并结合 PD-L1 的状态进行亚组分析。 结果提示：在炎症型/豁免型两个亚型中，A+nP 能使患者获益，但仅 限于 PD-L1+亚群。在荒漠型亚型中，A+nP 不能使患者在 PFS 方面 获益（图 5）。分别对不同免疫表型亚组，比较 A+nP 组与 P+nP 组 之间的 OS 差异，并结合 PD-L1 的状态进行亚组分析。结果提示：在 炎症亚型中，A+nP 能使患者获益，但仅限于 PD-L1+亚群。在豁免型 /荒漠型两个亚型中，A+nP 不能使患者在 OS 方面获益（图 6）。
图 5 IMpassion130 研究中免疫表型与 PFS 的相关性
图 6 IMpassion130 研究中免疫表型与 OS 的相关性
5、836 例患者根据 RNA 测序进行分子分型，其中基底样免疫活化 （BLIA）亚型 27%，免疫抑制（BLIS）亚型 42%，Luminal 雄激素 受体（LAR）亚型 26%，间质型（MES）亚型 5%。在上述四个亚型 中，PD-L1+比例分别为：74%、32%、31%和 28%。信号通路分析结 果提示：BLIA 亚型中主要为免疫、增殖信号通路相关的分子表达上 调、脂质代谢和 ER/AR 反应相关分子表达下调；BLIS 亚型主要表现为增殖、糖酵解信号通路相关的分子表达上调，而脂质代谢和 ER/AR 反应相关分子表达下调；LAR 亚型主要表现为 ER/AR 反应、脂质代 谢相关分子表达上调，而增殖和中间免疫反应相关分子表达下调； MES 亚型主要表现为 EMT、Hedgehog、血管形成、肌新生、ER/AR 反应、TGF-β、成纤维和内皮细胞相关信号通路分子表达上调（图 7）
图 7 IMpassion130 研究中分子表型分析
6、分别对不同 TNBC 分子亚型（BLIA/BLIS/LAR/MES），比较 A+nP 组与 P+nP 组之间的 PFS 差异，并结合 PD-L1 的状态进行亚组分析。 结果提示：在 BLIA/BLIS 两个亚型中，A+nP 能使患者获益，但仅限 于 PD-L1+亚群。在 LAR/MES 两个亚型中，A+nP 不能使患者在 PFS 方面获益（图 8）。分别对不同 TNBC 分子亚型，比较 A+nP 组与 P+nP 组之间的 OS 差异，并结合 PD-L1 的状态进行亚组分析。结果提示： 在 BLIA 亚型中，A+nP 能使患者获益，但仅限于 PD-L1+亚群。在 BLIS/LAR/MES 三个亚型中，A+nP 均不能使患者在 OS 方面获益（图 9）。
图 8 IMpassion130 研究中分子表型与 PFS 的相关性
图 9 IMpassion130 研究中分子表型与 OS 的相关性
7、通过分析与 A+nP 方案临床疗效相关的的生物信号通路，结果提 示：与 A+nP 临床疗效呈阳性相关的是增殖和 DNA 损伤修复相关信 号通路；阴性相关的是血管生成，凋亡，雌激素反应，EMT 和蛋白 分泌相关信号通路（图 10）。将生物指标进行综合，首先分为阴性 （血管生成相关）、中性（INF-γ反应相关）、阳性（有丝分裂纺锤 体相关），同时每个亚组分为 BM（Biomarker）高和低不同亚组，对比 A+nP 和 P+nP 方案的临床效果。结果提示：A+nP 方案可改善 PD-L1+/BM-low 亚组患者的 PFS（图 11）。
图 10 IMpassion130 研究中 TME 信号通路与免疫治疗组预后的关系
图 11 IMpassion130 研究中生物指标与免疫治疗组预后的关系
PD-L1+免疫炎症型和 PD-L1+ BLIA 型患者具有最高的免疫治疗 敏感性，而免疫荒漠型与 LAR/MES 肿瘤可能对免疫治疗相对耐药， 研究数据有待大型的 RCT 研究进一步证实。在 PFS 分析方面，免疫炎症型和豁免型肿瘤、BLIA 和 BLIS 亚型肿瘤，增殖和 DNA 损伤修 复相关信号分子高表达的人群可从 A+nP 方案中获益。而 LAR 亚型、 血管生成、EMT、Hedgehog 信号通路、雌激素等分子信号通路的激 活可能与 A+nP 方案耐药相关；在 OS 分析方面：免疫炎症型和豁免 型肿瘤，BLIA 亚型肿瘤有从 A+nP 方案中获益的趋势，LAR、BLIS 亚型与 A+nP 方案耐药相关，上述结果均仅限于 PD-L1+人群，在 PD-L1 阴性人群中未发现与 A+nP 方案疗效相关的生物靶标（图 12）。
图 12 IMpassion130 研究中免疫治疗生物标志物探索性分析总结
近年来，免疫治疗在 TNBC 中不断取得重大突破，多项临床研 究证实，PD-1/PD-L1 抑制剂不论是单药治疗还是与化疗联合治疗 mTNBC 均可见 PFS 甚至 OS 获益，且在 PD-L1+亚组人群中获益更 佳[4-5]。究其根本，TNBC 常伴肿瘤 TILs 数量增加及 PD-L1 高表达， 可减少免疫效应 T 细胞增殖，增加其在肿瘤微环境中的凋亡，最终导 致肿瘤免疫抑制的发生，这为 PD-1/PD-L1 抑制剂在 TNBC 中应用提供了理论基础。既往研究结果表明化疗能够通过杀伤肿瘤细胞充分暴 露肿瘤抗原，减少 T 细胞抑制因子的产生、增加 PD-L1 的表达，提 示 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗可以改善 TNBC 患者预后。因此， IMpassion130 研究应运而生，而它的研究结果也不负众望：阿替利珠 单抗与白蛋白紫杉醇联合一线治疗 mTNBC 能够使 ITT 患者和 PD-L1+患者均获得 PFS 获益，这一振奋人心的结果直接推动美国 FDA 批准上述治疗方案用于一线治疗 PD-L1+ mTNBC，这也是免疫 检查点抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。此后，国内外学者着眼于 寻找能够更加精准预测肿瘤免疫治疗疗效的分子标志物，本次的 IMpassion130 研究探索性分析则从不同 PD-L1 状态结合免疫表型和 基因组测序分子表型探讨其与疗效相关性的结果，这同时向 mTNBC 精准免疫治疗的“探索之路”迈出了坚实的一步。
IMpassion130 研究按照免疫组化的方法将所有患者分为 PD-L1 IC+（免疫细胞阳性）和 PD-L1 IC-（免疫细胞阴性）亚组；进一步依 据肿瘤微环境的异质性分为 3 种免疫表型：荒漠型、豁免型和炎症型， 占比分别为荒漠型 16%、豁免型 48%、炎症型 36%。亚组分析结果 表明：在 PD-L1+豁免型和炎症型肿瘤中，阿替利珠单抗联合白蛋白 紫杉醇具有 PFS 改善，但是 OS 改善局限于 PD-L1+炎症型肿瘤。 此 外，依据基因组测序方法又可将 TNBC 分为 4 种分子分型：基底样 免疫活化亚型（BLIA）、免疫抑制亚型（BLIS）、Luminal 雄激素受 体亚型（LAR）、间质亚型（MES），分别为 BLIA 占 27%、BLIS 占 42%、LAR 占 26%、MES 占 5%。亚组分析结果表明：PD-L1 IC+基底样免疫活化（BLIA）和免疫抑制（BLIS）亚型患者应用阿替利 珠单抗联合白蛋白紫杉醇具有 PFS 获益，但 OS 获益仅限于 PD-L1+ BLIA 亚型。进一步依据基因组测序通路分析结果发现：在 PD-L1+ 患者中，细胞增殖/DNA 损伤修复相关通路（常见于基底样型）和血 管生成/ER 反应相关通路（常见于 LAR 和 MES 亚型）分别与 PFS 时 间改善和减少相关。以上结果强烈提示: PD-L1+免疫炎症型和 PD-L1+ BLIA 型肿瘤具有较高的免疫治疗敏感性，在临床治疗中此类 亚型 TNBC 患者应尽早选择阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇联合治 疗方案。而基底样型 TNBC 中加用 DNA 损伤药物（如 PARP 抑制剂）、 LAR 和 MES 亚型 TNBC 中加用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或 能取得更佳疗效。
免疫治疗的临床应用开创了 TNBC 治疗的新纪元，我们对此寄 予厚望，但同时我们也要清醒地认识到，还有许多问题悬而未决，如 怎样从基因水平探索 TNBC 不同亚型相关的肿瘤免疫驱动因子，实 现不同亚型、不同分期的 TNBC 患者个体化、精准化免疫治疗将是 未来的方向。无独有偶的是，今年 2 月发表于《Cell Research》的 FUTURE 研究[6]以及 ASCO 最新公布的 FUTURE-C-PLUS 研究[7]结果 与本次 IMpassion130 研究探索性分析结论相得益彰：TNBC 的个体 化、精准化免疫治疗终将提高临床 ORR 率及潜在的 PFS 与 OS 获益。
有趣的是，笔者还发现除外 TNBC 肿瘤细胞自身的免疫异质性 以及肿瘤微环境免疫细胞成分的影响，微环境中非免疫细胞成分也在TNBC 治疗敏感性预测中发挥重要作用。笔者团队在前期研究中创新 性的探索了这一问题：我们在 TNBC 微环境间质成分肿瘤相关成纤 维细胞（CAFs）中发现了一种新型、独立作用的雌激素受体（以下 简称 G 蛋白偶联雌激素受体 GPER）的表达，它可介导 CAFs 发生葡 萄糖及谷氨酰胺代谢重塑进而分泌大量的乳酸及谷氨酰胺代谢产物， 这种微环境的代谢改变会诱导 TNBC 细胞中 PD-L1 的表达增加并损 伤 CD8+T 细胞的细胞毒杀伤功能从而使肿瘤发生免疫逃逸与免疫治 疗耐药（图 13）[8-10]；同时，临床间质 GPER 阳性表达的 mTNBC 患 者其接受 PD-1/PD-L1 免疫解救治疗的 PFS 时间显著减少（该数据尚 未发表，特此说明），我们的数据提示 TNBC 中间质 GPER 的表达 及活化状态或可预测 mTNBC 患者临床接受免疫治疗的疗效，有望成 为筛选免疫治疗优势获益人群的潜在分子标记物。
图 13 肿瘤微环境 CAFs 中 GPER 介导能量代谢重塑调控三阴性乳腺癌免疫逃逸
综上，IMpassion130 研究生物标志物探索性分析为精准预测肿瘤 免疫治疗疗效、探索免疫治疗有效的分子分型提供循证医学证据，极 大地促进 TNBC 的精准治疗，也是国际上首次基于多维组学大数据 系统提出的 TNBC 免疫治疗疗效预测的研究，为寻找 TNBC 免疫治 疗有效的分子标志物探索新的方向。
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苏公网安备32059002004080号
