1.神经内分泌肿瘤的分类
神经内分泌肿瘤 (neuroendocrine neoplasm,NEN)以胃肠胰神经内分泌肿瘤最多见，约占所有NEN的2/3
欧美白种人胃肠胰NEN的好发部位依次是小肠、直肠、胰腺和胃；中国人胃肠胰NEN的好发部位依次为胰腺、直肠和胃，小肠非常少见
根据分化程度，NEN分为分化良好的神经内分泌瘤和分化较差的神经内分泌癌
2.临床表现
胃肠胰NEN分为无功能性和有功能性肿瘤。大多数胃肠胰NEN为无功能性肿瘤，患者可多年甚至终身无症状，多在健康体格检查时被偶然发现；或表现为肿块压迫引起的症状和肿瘤转移征象，尤以肝转移多见。
功能性胃肠胰NEN的临床表现具有异质性，临床可呈现特异性综合征表现
3.实验室检查
血清CgA是目前NEN最常用、最具临床意义的肿瘤标志物，可协助诊断，评估肿瘤负荷和疗效。血清CgA诊断NEN的特异度和灵敏度均为60%-90%
神经元特异性烯醇化酶（NSE）是高分化NEN的标志物，30％～50％的胃肠胰NEN患者NSE水平升高，对肿瘤病情的监测、疗效评估具有一定意义
合并类癌综合征的NEN释放大量５-羟色胺，进一步代谢生成５-羟吲哚乙酸（５-HIAA）。测定24ｈ尿５-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。根据诊断界值不同，５-HIAA诊断类癌综合征的灵敏度为68％～98％，特异度为52％～89％。临床怀疑功能性NET时，可通过检测相应功能性激素（如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等）协助诊断
4.影像学检查
常规影像学检查主要包括超声、CT和MRI检查。传统CT作为常规检查应用广泛，MRI因其软组织分辨率高、多参数成像等优势亦可作为优选检查。多数NEN为富血供肿瘤，其动脉期肿瘤明显强化特征对定性诊断具有高度提示作用，若无造影剂禁忌，推荐进行多期增强扫描
在疗效评估方面，CT和MRI检查主要以肿瘤大小变化为标准。CT检查因其重复性好、可全身扫描等优势被作为常规选择，MRI检查则因其软组织分辨率高、无辐射，被推荐用于肝脏、胰腺、脑和骨等特定部位病变的评估
生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging, SRI）是NEN的特异显像方法，病灶浓聚显像药物程度与NEN细胞表面生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）数量有关。对于G1和G2级NET，由于其SSTR数量多，生长抑素受体显像对其原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达85％以上。因此，生长抑素受体显像在Ｇ1和Ｇ2级NET的定性诊断、寻找原发灶、临床分期、病理分级、治疗方法选择、疗效随访和预后评估方面均有明显优势，被列入各大指南。对于Ｇ3级NET和NEC，由于其细胞表面受体表达量减少，生长抑素受体显像对其诊断灵敏度下降，准确度为40％～60％
18Ｆ-FDG PET/CT是非特异肿瘤的显像方法，适用于所有肿瘤（包括NEN），已在我国普遍开展。临床上，通常将8Ｆ-FDG PET/CT与生长抑素受体显像联合应用，以全面评估NEN的SSTR表达和恶性程度，并进行准确分期
消化内镜检查在胃肠胰NEN的定位和定性诊断中具有重要作用
5.病理学诊断
推荐采用WHO 2019年发布的分级标准对胃肠胰NEN进行分类或分级
诊断胃肠胰NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记（如CK、CK８／18等），以及突触素（Gyn）、CgＡ检测；诊断胃肠胰NEN推荐选做的免疫组织化学检查项目包括SSTR2、Ｏ６-甲基鸟嘌呤-ＤＮＡ甲基转移酶（ＭＧＭＴ）。对于根据病理形态和细胞增殖指数仍难以分级的病例，可采用免疫组织化学检测p53、RB1、死亡结构域相关蛋白（DAXX）、α地中海贫血伴智力低下综合征Ｘ连锁（ATRX）蛋白表达，协助确定分化良好的NET，Ｇ３级或分化较差的NEC。对于胰腺NEN，推荐进行特定激素（如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等）测定
6.内科治疗
内科治疗的目的是缓解功能性胃肠胰NEN激素分泌相关的临床症状或综合征，以及控制肿瘤生长
6.1 缓解激素相关症状或综合征的治疗方案
SSA如奥曲肽和兰瑞肽是改善功能性胃肠胰NEN激素相关症状的一线治疗药物，其缓释剂型可显著改善70％～80％类癌综合征患者的腹泻和潮红症状。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。对于难治性类癌综合征，可采用α干扰素或长效制剂聚乙二醇α-２ｂ干扰素联合SSA作为二线治疗方案。新药特罗司他乙酯是口服色氨酸羟化酶抑制剂，已在欧美国家被批准用于SSA治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与SSA联用
对于转移性胰岛素瘤，可考虑使用依维莫司。在胰岛素瘤中，SSA可能加剧低血糖的发作，用药期间需严密监测患者的血糖水平。二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖的发作。PPI可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用SSA抑制胃泌素分泌。对于其他类型的功能性胰腺NET，如血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等，SSA可作为标准抗激素分泌治疗用药。对于异位促肾上腺皮质激素瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂（如美替拉酮或米非司酮）控制库欣综合征相关症状
控制肿瘤生长的治疗方案
胃肠胰NEN的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物（SSA、α干扰素）；靶向治疗药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司，抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如舒尼替尼和索凡替尼，以及细胞毒化疗药物
对于SSTR阳性、生长缓慢且KI-67指数≤10％的晚期胃肠NET和胰腺NET，推荐使用SSA控制肿瘤生长
对于化疗或未化疗过的进展期Ｇ1或Ｇ2级胰腺NET和明确进展的无功能性胃肠NET，推荐使用依维莫司治疗；对于功能性胃肠胰，可考虑将SSA与依维莫司联用
对于进展期Ｇ1或Ｇ2级胃肠胰NET，也可采用KI类抗血管生成靶向药物如舒尼替尼和索凡替尼治疗
对于进展期胰腺NET和任一部位的Ｇ3级NET，均推荐采用化疗。对于分化良好、分级低、生长缓慢的胃肠NET，不推荐采用全身化疗；对于短期内快速进展或KI-６7指数接近于Ｇ2或Ｇ3级的胃肠NET（Ki６7指数为15％～20％），可考虑采用全身化疗。对于晚期Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３级胰腺ＮＥＴ，可采用链脲霉素联合５-氟尿嘧啶、替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案；对于Ｇ2或Ｇ3级胃肠NET，可采用替莫唑胺联合卡培他滨或奥沙利铂联合亚叶酸钙和５-氟尿嘧啶的化疗方案。对于转移性高级别NEC，推荐采用顺铂或卡铂联合依托泊苷方案进行一线治疗，其二线治疗没有标准方案，可考虑采用替莫唑胺单药或联合卡培他滨，５-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等化疗方案。对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的NEC患者，如果存在高度微卫星不稳定性、错配修复缺陷、高肿瘤突变负荷，可考虑尝试以免疫检控点细胞程序性死亡蛋白-１（ＰＤ-１）为靶点的免疫治疗
内镜治疗、外科治疗、核素（PRRT）治疗、介入治疗详见原文
7.随访
高分化ＮＥＴ即使发生远处转移，患者生存期仍可较长，行根治性切除的患者的总生存期多可达５～１０年甚至更长；低分化NEC患者的预后较差，晚期NEC患者的中位生存期往往＜12个月。对胃肠胰NEN患者的随访应包括症状观察、血液标志物检测和影像学检查。对于肿瘤R0或Ｒ1切除的患者，除Ｇ１级直肠或阑尾的小（最大径＜1cm）肿瘤患者可不进行长期随访外，其他部位的NEN患者建议终身进行术后随访，具体随访间隔与肿瘤分级相关。对于Ｇ１或Ｇ２级（Ki-67指数＜５％）患者可每６个月随访１次；对于≥Ｇ２级（Ki-67指数≥５％）患者，可每３个月随访１次；对于NEC患者，应每隔２或３个月随访１次。对于晚期患者的治疗后评估，亦可采取以上策略进行复查随访。此外，除NEC外，其他分级的胃肠胰NEN患者在随访＞５年后，可考虑延长随访间隔
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州)[J].中华消化杂志,2021,41(2):76-87.
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