在临床实践当中，我们使用过几个三药联合化疗的患者，效果确实很好。尤其是下段直肠，考虑保肛的患者，我们基本现在都采用三药化疗，最近一个32岁的小伙子，在三药化疗+新辅助同步放化疗（双药同步）后达到了临床完全缓解，看到这么好的效果还是挺开心的。
三药里面奥沙利铂、5-Fu的剂量，基本上大家用的都差不多，关键就是伊立替康到底给多大剂量？如果按照欧美的180mg/m2 确实有点偏大，我自己管的患者里面，遇到的最多的不良反应还是粒细胞下降和肝功能不全。我们在临床实践中也做了剂量的下调，大概用到140mg/m2-160mg/m2，当然还得结合UGT1A1的基因型以及患者第一周期腹泻的情况，血象、肝肾功能的变化综合决定后期的用药剂量。印象当中140mg/m2 绝大部分患者都能按时完成既定的化疗周期。今天看到这个FOLFOXIRI三药方案的中国版专家共识新鲜出炉，正好一起学习一下
在晚期姑息治疗中的应用
1.专家意见：既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且其美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力 状况评分 0~1 分（≤70 周岁）或 0 分（71~75 周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择
2.疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5⁃FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性<2级，可推荐cmFOLFOXIRI + 贝伐珠单抗再引入治疗
3.说明：目前，FOLFOXIRI 化疗联合贝伐珠单抗方案已经被NCCN 和 CSCO 等多个指南推荐为晚期结直肠癌患者的标准一线治疗。因此，对于一般情况良好的转移性结直肠癌患者，可以采用一线 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗姑息治疗、序贯维持、治疗进展后，再引入 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的策略。值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠 癌 ，NCCN 指 南 推 荐 抗 表 皮 生 长 因 子 受 体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而 FOLFOXIRI 联合抗 EGFR 药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据
4.特殊人群的治疗推荐：晚期结直肠癌患者BRAF突变检测至关重要。诸多研究报道，BRAF基因突变位点中V600E最为常见。有 5%~12% 的转移性结直肠癌患者基因检测提示 BRAF V600E 突变，BRAF V600E 突变常提示预后不良或疾病进展迅速。在 TRIBE 研究的一项亚组分析中，BRAF突变的转移性结直肠癌患者一组采用FOLFOXIRI +贝伐珠单抗方案（16 例），一组采用 FOLFIRI+贝伐珠单抗（12 例），两组的中位PFS和中位OS分别为7.5个月比5.5个月和19.0个月比10.7个月。因此，对于BRAF V600E突变的结直肠癌患者，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗比其他化疗方案更有效。鉴于此，NCCN 指南建议 BRAF V600E 突变、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（Eastern CollaborativeOncology Group，ECOG）评分0~1分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗
（二）在转化治疗中的应用
1.专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR 的转移性结直肠癌，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分 （71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI + 贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐 cmFOLFOXIRI+抗 EGFR 单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。
2.疗程：cmFOLFOXIRI+靶向治疗转化治疗，每 4 周期进行影像学评估，经多学科团队（multidisciplinary team，MDT）讨论是否可以接受包括原发灶和转移灶在内的根治性/损毁性局部治疗（例如：手术、热消融、立体定向放疗等）；选择合适时机及时予以手术，达到根治性手术切除的患者，术后可采用靶向药物联合 FOLFOX 的治疗方案，总时长为6 个月的围手术期化疗 ± 靶向治疗（使用贝伐珠单抗者，术前停药 6 周，术后停药 6~8 周）；对于接受转化治疗超过12 个疗程，MDT 评估仍无法接受以根治性为目的的手术±其他局部治疗的患者，建议进入维持治疗（5⁃FU/LV 或卡培他滨±靶向治疗）。
3.说明：对于 RAS 野生型的左半转移性结直肠癌患者，FOLFOXIRI联合抗EGFR治疗可以获得更高的ORR和R0切除率，适合体力状况评分好、且亟需肿瘤退缩争取转化机会的患者
（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用
1.专家意见：对于局部晚期（cT3~4或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐 cmFOLFOXIRI 方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。
2.疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。
3.说明：2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗12~16周后再进行放化疗。暂无FOLFOXIRI三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道
二、改良三药方案的用法与剂量
1.cmFOLFOXIRI 方案：奥沙利铂 85 mg/m2 静脉滴注>120 min，第1天；伊立替康150~165 mg/m2静脉滴注90 min， 第 1 天；亚叶酸400 mg/m2 静脉滴注 120 min，第 1 天；5⁃FU2 400~2 800 mg/m2持续静脉滴注46~48 h；每2周重复。
2.靶向药物：贝伐珠单抗5 mg/kg，首次静脉滴注>90 min，之后静脉滴注 30~60 min，第 1 天，每 2 周重复；西妥昔单抗500 mg/m2，首次静脉滴注>120 min，之后静脉滴注>60 min， 第1天，每2周重复
3.说明：中国改良版cmFOLFOXIRI化疗方案不良反应发生率均显著低于TRIBE、OLIVIA等研究报道，而在有效率方面相当，因此，中国改良版cmFOLFOXIRI方案是适合中国人群特征的。目前，TRIBE⁃C（NCT04230187）研究正在进行，旨在评估针对晚期结直肠癌中国版的cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗对比传统mFOLFOX6联合贝伐珠单抗是否进一步提高疗效并且安全可行，进而推动cmFOLFOXIRI 方案在我国结直肠癌治疗领域的临床广泛应用
三、不良反应管理
常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力
cmFOLFOXIRI三药联合方案在临床应用中建议初始评估患者风险，对不良反应及时识别和处理。此外，伊立替康的活性形式为SN⁃38，肝和肠内的代谢酶UGT1A1可醛酸化SN ⁃ 38 从而减少不良反应。研究证实，UGT1A1 ∗ 28 及UGT1A1∗6与伊立替康导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少有关
2015年，美国FDA把UGT1A1∗28的基因多态性作为评价伊立替康致毒风险的预测因素。亚洲人群中，UGT1A1∗28 基因突变频率较低，而UGT1A1∗6 的突变频率更高。因此，临床上可在伊立替康化疗前检测UGT1A1，指导用药，根据不同的基因类型可以选择药物剂量减量或者停用
尽管剂量改良后，cmFOLFOXIRI 方案不良反应发生率可控，但仍较FOLFOX/FOLFIRI 两药方案明显增加，治疗期间应严密关注患者不良反应。根据患者上一治疗周期给药后不良反应的严重程度分级（NCI CTCAE 第5版）和持续时间进行相应药物的剂量调整，见表1。尤其要关注乏力、中性粒细胞减少、腹泻、肠梗阻、肠穿孔等不良事件，见表2。
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会.结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识[J].中华胃肠外科杂志,2021,24(6):473-479.
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