肾癌是常见的泌尿系统肿瘤之一。据统计，2018年全球共新发肾癌403,262例，肾癌死亡175,098例[1]。手术是局限性肾癌或局部晚期肾癌的标准治疗方式，但高危肾细胞癌有较高的复发风险，≥40%的高危患者后续会发生复发[2]。因此，临床上亟需全身药物治疗作为手术治疗的补充，以防止疾病复发。但细胞因子和靶向药物的肾癌术后辅助研究结果均不尽如人意，肾癌辅助治疗阶段的未被满足需求亟待弥补。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间6月4日至6月8日在线上以虚拟会议的形式举行，本次大会公布的KEYNOTE-564研究成为全球首个免疫检查点抑制剂（ICI）用于肾癌辅助阶段取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，证明了肾癌辅助免疫治疗的价值，或将改变今后的临床实践。在此让我们回顾经典肾癌辅助治疗研究，展望肾癌辅助治疗的未来。
浙江大学附属第一医院泌尿外科，主治医师，外科学博士
浙江省医学会泌尿外科学分会青年委员
浙江省数理医学会泌尿系统肿瘤专委会委员
浙江省抗癌协会放射性粒子治疗专委会委员
美国南加州大学泌尿外科研究所访问学者
美国癌症研究协会（AACR）会员
从事泌尿外科临床医疗、教学及科研工作，具有较丰富的临床和基础研究经验，擅长泌尿系肿瘤的手术及综合治疗。主要研究方向为泌尿系肿瘤特别是膀胱癌的诊治。作为负责人承担浙江省自然科学基金项目1项，作为主要成员参与浙江省科技厅重大科技专项2项，至今已在《Cancer Research》、《Frontiers In Oncology》及《Journal Of Cancer》等期刊发表SCI论文十余篇。2017年获国家实用新型专利一项。2016年度及2018年度两次荣获浙江大学医学院先进工作者。2017年9月攻读浙江大学医学院外科学博士。2019年7月至2020年8月在美国南加州大学泌尿外科研究所研修学习，主要研究方向为泌尿系肿瘤的表观遗传学特征及其诊治方法。
一、靶向药物研究
S-TRAC研究：高危肾透明细胞癌患者术后舒尼替尼辅助治疗的随机、双盲、Ⅲ期临床研究[3]
研究人群：该研究纳入接受根治性手术的、UISS风险模型判定为高危的肾透明细胞癌615名。
研究方法：按1∶1随机分为两组，试验组为舒尼替尼50mg/d，4/2方案，对照组为安慰剂。主要研究终点为独立委员会评估的无病生存期（DFS），次要研究终点为研究者评估的DFS、总生存期（OS）和安全性。
研究结果：中位DFS舒尼替尼组和安慰剂组分别为6.8年和5.6年。舒尼替尼组3～4级不良反应明显高于安慰剂组。
研究结论：舒尼替尼组在肾透明细胞癌患者术后辅助治疗中有显著的DFS获益，但毒副作用发生率高。OS分析发现，舒尼替尼组并未延长患者的OS。
图1. 两组人群DFS比较
该研究也使得舒尼替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（但未获得欧盟批准）成为唯一获得肾癌辅助适应证的TKI药物。
PROTECT研究：高复发风险的局部进展性肾癌患者术后帕唑帕尼辅助治疗的随机、双盲、Ⅲ期临床研究[4]
研究人群：该研究纳入SSIGN评分模型判定为中高危风险，且经根治手术的肾透明细胞癌的患者，pT2G3-4N0，pT3-T4GanyN0或者pTanyGanyN1，M0，KPS评分≥80分，共入组1538名。
研究方法：403例初始剂量为800mg/d，其中帕唑帕尼组198例，安慰剂组205例。由于治疗中断率高于预期，1135例初始剂量由800mg/d调整为600mg/d，其中帕唑帕尼组571例，安慰剂组564例。主要研究终点为帕唑帕尼 600mg的DFS，次要研究终点为OS以及生活质量。
研究结果：帕唑帕尼 600mg组和安慰剂组的主要研究终点DFS相比没有获益。帕唑帕尼 800mg组和安慰剂组相比降低了复发或死亡风险，但只占总人数的1/3。安全性方面，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高是帕唑帕尼 600mg和800mg组中断治疗的主要原因。
研究结论：相较于安慰剂组，帕唑帕尼 600mg组的DFS在肾癌术后辅助治疗中无获益，800mg组可见DFS获益。
图2.帕唑帕尼 600mg组（上）和800mg组（下）的DFS
2021年在European Urology上公布了该研究的OS相关数据，帕唑帕尼组和安慰剂组相比没有差异。BMI≥30kg/m2患者相比低BMI患者OS数据更好。术后两年内无复发人群的OS优于两年内复发人群。
图3. 帕唑帕尼组和安慰剂的OS
图4. 不同BMI人群的 OS
ASSURE 研究：高危非转移性肾癌患者术后舒尼替尼对比索拉非尼辅助治疗的随机、双盲、Ⅲ期临床研究[5]
研究人群：该研究纳入接受肾癌根治性手术的pT1b G3−4 N0 (or pNX cN0) M0 到Tx GxN xM0，且根据UISS风险模型为高危风险非转移性肾癌患者共1943名。
研究方法：1∶1∶1分为三组。舒尼替尼组50mg/d，4/2方案；索拉非尼组400mg×2/d；对照组为安慰剂组。主要研究终点为DFS。
研究结果：三组DFS相比没有差异，中位DFS分别为舒尼替尼组5.8年，索拉非尼组6.1年，安慰剂组6.6年；5年DFS率分别为47.7%、49.9%和50%；5年OS率分别为75.2%、80.2%、76.5%。
3级以上不良反应主要为高血压、手足综合征、皮疹和疲劳。
结论：舒尼替尼和索拉非尼相较于安慰剂组在肾癌术后辅助治疗中没有DFS获益。
SORCE研究：肾癌患者术后索拉非尼辅助治疗的随机、双盲、三臂、Ⅲ期临床研究[6]
研究人群：入组患者分为分别对应安慰剂组，1年索拉非尼组，3年索拉非尼组，患者通过Leibovich评分进行分层。研究共入组中高危的术后肾细胞癌患者1711例（Leibovich评分 3～11），中危/高危占比（安慰剂组：52%/48%；1年索拉非尼组：53%/47%；3年索拉非尼组：54%/46%），2/3的人群为T3a-T4。
研究结果：索拉非尼辅助治疗1年和3年组较安慰剂组均无DFS、OS获益，安慰剂组、1年索拉非尼组、3年索拉非尼组的10年DFS率分别为54%、55%和53%，10年OS率分别为69%、69%和70%。
研究结论：索拉非尼不适用于肾癌术后辅助治疗。
ATLAS研究：阿昔替尼用于肾癌患者术后辅助治疗的随机双盲Ⅲ期临床研究[7]
研究人群：一共纳入724名患者，其中超过50%患者为肾透明细胞癌，接受肾癌根治术且无疾病证据，术后阿昔替尼 5mg一天两次，对比安慰剂一天两次。主要研究终点DFS。
研究结果：两组人群DFS未见明显差异。在高危亚组人群中，观察到DFS事件风险分别降低36%和27%。总体不良反应相似，但3/4级不良反应中阿昔替尼组更为常见。
研究结论：本试验未达到主要研究终点，观察到在高危亚组人群中具有DFS改善。
二、免疫检查点抑制剂研究
KEYNOTE-564研究：肾透明细胞癌（ccRCC ）患者中使用帕博利珠单抗与安慰剂对照用于肾癌术后辅助治疗的Ⅲ期、全球多中心试验[8]
研究人群：患者在随机化前≤12周内接受过手术，且既往未接受过全身治疗，ECOG 体能状态为 0 或 1。
入组患者需满足以下条件之一：
· 中高危疾病：pT2，4级或肉瘤样，N0 M0；或 pT3，任何等级，N0 M0；
· 高危疾病：pT4，任何级别，N0 M0；或 pT 任何阶段，任何等级，N+ M0；
· M1 无疾病证据：原发肿瘤 + 软组织转移肾切除术完全切除 ≤ 1 年。
具体试验方案如下：
图5. KEYNOTE-564研究设计
患者随机分为两组，分别接受帕博利珠单抗和安慰剂Q3W方案治疗，研究治疗给予最多 17 个周期（约 1 年）。
主要终点是所有随机患者（意向治疗[ITT]人群）中研究者评估的DFS。OS是一个关键的次要终点。在所有接受治疗的患者中评估的安全性/耐受性也是次要终点。
研究结果：2017 年 6 月 30 日至 2019 年 9 月 20 日期间，994 名患者按 1∶1 随机分配至帕博利珠单抗组（n=496）或安慰剂组（n=498）。截至 2020 年 12 月 14 日的数据截止日期，中位随访时间（定义为从随机化到数据截止的时间）为 24.1（范围：14.9～41.5）个月。
大多数患者为M0中高风险（帕博利珠单抗组为 86.1%，安慰剂组为 86.9%）。此外，大多数患者的 PD-L1 状态为 CPS ≥1（帕博利珠单抗组为73.6%，安慰剂组为76.9%）。
在第一次预先指定的中期分析中，该研究达到了 DFS 的主要终点（两组中位DFS均未达到，HR=0.68，95% CI 0.53～0.87；P=0.0010[单侧]）。24 个月时估计的DFS率，帕博利珠单抗组为77.3%，安慰剂组为68.1%。
图6. KEYNOTE-546研究DFS分析
从亚组分析看，各亚组的 DFS 获益一致。
图7. KEYNOTE-546研究DFS亚组分析结果
数据截止时总共观察到51次OS事件（帕博利珠单抗组18次，安慰剂组33次）。两组均未达到中位 OS（HR=0.54，95% CI 0.30～0.96；P=0.0164 [单侧]）。帕博利珠单抗组 24 个月时估计的OS率为96.6%，而安慰剂组为93.5%。
图8. KEYNOTE-546研究OS分析
帕博利珠单抗组与安慰剂组分别有 470 名患者 (96.3%) 和 452 名患者 (91.1%) 发生≥1 次全因不良事件。帕博利珠单抗组158名患者 (32.4%)和安慰剂组88名患者(17.7%)发生 3～5 级全因不良事件。没有发生与帕博利珠单抗相关的死亡。最常见的免疫介导不良事件是甲状腺功能减退症（1～2 级：帕博利珠单抗组21.1%；安慰剂组3.6%）和甲状腺功能亢进（1～2 级：帕博利珠单抗组11.9%；安慰剂组0.2%）。
研究结论：在中高风险、高风险或无 M1证据肾细胞癌患者中，肾切除术后辅助帕博利珠单抗与安慰剂相比在 DFS 方面具有统计学意义和临床意义的改善，该结果支持帕博利珠单抗作为肾细胞癌患者辅助治疗的新标准方案。
三、思考与讨论
长久以来，肾细胞癌的辅助治疗一直备受关注，但无论是细胞因子还是靶向药物，其结果都不尽人意，仅有舒尼替尼凭借S-TRAC 研究中患者的DFS获益获得美国FDA的批准，然而，尚未有研究证明肾癌患者从术后辅助治疗中获得OS获益。
细胞因子和靶向药物的辅助研究数据带给我们很多思考，首先，细胞因子药物整体反应率较低，靶向药物的治疗基于肿瘤血管生成，因此可能从机制上与术后辅助相悖；其次，PROTECT研究中培唑帕尼800mg剂量下有DFS获益趋势，而600mg组没有，说明靶向药物的辅助治疗效果和剂量可能有关；另外, PROTECT研究中BMI指数≥30kg/m2人群OS更长，说明肾癌和脂肪代谢可能存在一定的相关性。
进入免疫治疗时代，KEYNOTE-564研究迈出了重要的一步，它不仅仅是证明了ICI的治疗效果，更是对辅助治疗这一治疗理念的强有力证明。从数据来看，两组间DFS HR=0.68，OS HR=0.54（未成熟），治疗组的获益明显，相信在更长时间的随访下，最终的DFS和OS数据会给我们带来更大的惊喜。
当然辅助治疗仍有一些值得探索的问题：
1. 患者术后辅助1年免疫治疗是否合理？
该问题有两方面值得探讨：首先1年的治疗能否达到最佳治疗效果？如果患者耐受性好且未进展，肾癌是否需要如乳腺癌辅助治疗进一步探索3年治疗方案？其次，研究入组人群有三类：中高危、高危和寡转移无疾病证据患者，从既往数据看，患者的复发风险不同，接受相同周期的治疗，是否合理？这也是值得后续研究或临床实践继续探究的问题。
2.术后辅助ICI联合TKI方案能否进一步增加疗效？
即使目前已知，a.术后ICI单药辅助治疗有DFS和OS获益；b.术后TKI单药辅助治疗有DFS获益；c. ICI联合TKI用于晚期患者优于TKI单药或ICI单药。我们仍不能判断辅助阶段联合治疗一定优于ICI单药。首先，术后患者切除了大部分的肿瘤负荷，和晚期患者的不能直接划等号，从本研究亚组分析可以看到，M1 NED亚组获益显著，虽然样本量较小，但仍然提示，不能把不同疾病状态的患者简单的划等号。其次，增加TKI药物势必会有增加不良事件的风险。最后也是肾癌辅助治疗一直面临的问题，由于肾癌的生存期较长，若从前瞻性的头对头研究中获得联合治疗的获益证据，需要极大的样本量和极长的随访时间，做肾癌辅助治疗研究成本极高。未来大量的真实世界的数据积累和回顾性分析可能是实现途径之一。
3. 非透明肾细胞癌（nccRCC）能否从ICI辅助治疗中获益？
ICI在晚期非透明细胞癌患者治疗中也展现出了较好的结果，是否在辅助阶段使用ICI患者也能得到获益？目前多项关于 肾细胞癌辅助免疫治疗的试验正在进行中（如下表），其中Prosper研究和RAMPART研究未限制肾细胞癌病理类型，将为非透明肾细胞癌患者的辅助治疗提供循证医学证据。
四、总结
尽管既往辅助治疗折戟沉沙，但KEYNOTE-564终于突破万千险阻，抵达肾癌辅助治疗的高峰，成为首个肾癌免疫辅助治疗阳性结果的Ⅲ期研究，具有里程碑式的意义，期待后续更长实践的随访结果！后续还会有多项肾癌辅助治疗研究结果公布，相信随着更多的证据报道和更多的临床实践积累，我们一定可以探索出最适合临床实践的辅助治疗方案，也一定会为患者带来更多获益！
浙江大学医学院附属第一医院 主任医师，博士生导师
之江院区副院长，泌尿外科行政副主任
浙江省医学会泌尿外科学分会候任主任委员
浙江省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员
中华预防医学会微生态学分会委员
美国癌症研究协会(AACR)会员
长期从事临床医疗、教学及科研工作，重点开展泌尿系肿瘤的诊治与肾功能保护的研究工作，具有非常丰富的临床和基础研究经验。擅长泌尿外科疑难疾病的诊治、尤其在复杂泌尿系肿瘤的治疗方面有很高的造诣。在泌尿外科疾病治疗领域，勇于创新，指导开展多项新技术，如机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术及肾部切术、根治性膀胱全切及尿流改道术、腹主动脉阻断盆腔大肿瘤切除术、双肾及孤立肾多发错构瘤保肾手术等。作为课题负责人主持省科技厅重大专项、省科技厅课题等多项科研项目，已在《Cancer Research》、《Food and Chemical Toxicology》及《Medical Oncology》等国内外学术期刊上发表相关学术论文30余篇。先后多次荣获浙江省科学技术进步奖，其中二等奖2项、三等奖3项。曾获国家实用新型专利2项。
免疫检查点抑制剂（ICI）为肾癌治疗带来了新的治疗选择，既往晚期肾癌研究，如KEYNOTE-426、JAVELIN Renal 101、CheckMate-9ER、CLEAR已充分证实了ICI的疗效和安全性。与此同时，国内ICI用于肾癌的各项研究也在如火如荼的开展中，药物研发带来了更好的治疗选择和更好的可及性，其中我国自主研发的替雷利珠单抗已于去年发表BGB-A317-001研究数据，晚期肾癌队列客观缓解率（ORR）达到31.3%，证实了在肾癌的有效性和安全性[9]。
本次ASCO大会上，KEYNOTE-564研究再次为我们带来惊喜，治疗组和安慰剂组的DFS HR达到0.68且具有统计学意义，这意味着患者复发风险降低32%，证明了ICI在肾癌辅助治疗中的重要作用，相信今后也会改写我们的临床实践。KEYNOTE-564研究带给我们的启发不仅于此，作为泌尿外科医生，除了需要提高手术水平，也需要掌握药物治疗的知识，将手术和药物治疗结合起来，只有这样，才能根据患者实际情况个性化治疗，用综合治疗为患者带来更好的治疗结局。
相信随着越来越多的临床研究开展、新药研发和广大泌尿外科医生的不断努力，患者可以有更多的药物选择，更科学的治疗方式，从治疗中获得更多的生存获益！
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