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听ALPINE全球leading PI —— Peter Hillmen教授解答关于ALPINE研究的是是非非

2021年07月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随机Ⅲ期ALPINE研究中期分析结果显示在复发难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，和伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂百悦泽具有更优的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），且不良反应发生率更低。Alpine研究全球leading PI、全球著名慢淋专家Peter Hillmen教授对研究进行了详细解答，内容整理如下。

Peter Hillmen

医学博士

利兹大学实验血液学教授医学教授
利兹教学医院NHS信托基金血液学名誉顾问
NCRI（英国国家癌症研究所）血液肿瘤临床研究组主席
2002年至2018年 NCRI（英国国家癌症研究所） CLL组主席
国际PNH学组主席

ALPINE研究在本次EHA大会主席研讨会专场重磅公布，可否请您简单介绍一下ALPINE研究？

Peter Hillmen教授：ALPINE研究是一项泽布替尼对比伊布替尼治疗R/R CLL/SLL的3期研究。接受过≥1线治疗的R/R CLL/SLL患者入组，1:1随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗，主要终点为研究者评估的ORR非劣效性和优效性。次要终点包括房颤发生率，反应持续时间（DoR），PFS和总生存（OS）等。共入组415例患者，两组分别是207例和208例。两组的ORR分别是78.3% vs 62.5%（P=0.0006），超过预设优效性α值0.0099。各关键亚组均是泽布替尼ORR更优。对于del(17p)高危患者，两组ORR分别是83.3% vs 53.8%。泽布替尼的中位PFS也显著优于伊布替尼，两组12月PFS率分别是94.9% vs 84.0%，且具有del(17p)和/或TP53突变患者接受泽布替尼治疗PFS更佳。OS数据尚不成熟，12月无事件生存（PFS）率分别是97.0% vs 92.7%。安全性方面，两组≥3级不良事件（AE）发生率分别是55.9% vs 51.2%，严重AE发生率27.5% vs 32.4%。两组心脏事件发生率分别是13.7% vs 25.1%，其中房扑/房颤发生率分别是2.5% vs 10.1%。研究证实和伊布替尼相比，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL患者具有更好的ORR和改善的PFS，更低的房扑/房颤发生率，数据支持选择性更高的新一代BTKi更好的疗效和安全性特征。

从ALPINE研究中可以看到，对于del(17p)患者，泽布替尼相比伊布替尼ORR提高近30%，您认为是哪些作用机制特点带来了这样的疗效优势？

Peter Hillmen教授：第一，泽布替尼的治疗优势主要是由于泽布替尼具有更好的选择性，靶点抑制更为精准，脱靶效应更少，未来也会尝试联合用药模式以获得更好结局。第二，泽布替尼的优势可能也取决于药代动力学特征，它的缓解时间长于伊布替尼等其他BTKi。目前在ALPINE研究的del(17p)和TP53突变为主的高危组患者中，泽布替尼显示出优势，这在其他临床研究中也有所体现，例如SEQUOIA研究的C组看到泽布替尼治疗高危患者的卓越疗效，泽布替尼同样显示出优势。

众所周知，CLL相对惰性，患者整体生存期较长，为什么ALPINE研究的主要终点选择了ORR，而非无进展生存（PFS）？

Peter Hillmen教授：ALPINE研究设计初期，重点是确认泽布替尼的安全性，设计初期预计泽布替尼疗效可能和伊布替尼类似（所以选择ORR作为主要研究终点），但结果显示泽布替尼疗效显著优于伊布替尼，同时长期生存PFS上也更优，令人惊喜。随着研究的进行，未来会得到更多长期随访结果。泽布替尼的优越疗效不仅仅是由于其具有更高选择性，而且也更为强效，此外，一天两次的给药方式也有助于保证持续的疗效。

2018年发表的一项研究显示伊布替尼联合利妥昔单抗疗效并没有优于伊布替尼单药，您如何看待未来泽布替尼联合治疗的应用前景？

Peter Hillmen教授：伊布替尼和利妥昔单抗联合治疗时，利妥昔单抗代谢很快，可能这点造成单药和联合治疗的最终结果没有显著差异，而Acalabrutinib联合治疗具有较好疗效。联合治疗模式是未来发展的方向，但是需要考虑联合何种药物，疾病的全程管理，这些都需要数据支持。泽布替尼和阿卡替尼都是新一代BTK抑制剂，而泽布替尼单药具有良好的深度缓解，未来更适合尝试联合用药方式。

ALPINE研究中泽布替尼的安全性和疗效都优于伊布替尼，您如何看待泽布替尼在未来治疗的应用探索？

Peter Hillmen教授：伊布替尼心脏不良事件发生率较高，而泽布替尼的心血管相关事件具有显著改善，这是泽布替尼的重要优势。近期可能会公布泽布替尼和苯达莫司汀等药物对比的研究结果，这些结果有助于指导一线治疗的选择。由于泽布替尼在多项临床研究中都显示出良好疗效，因此泽布替尼适合在未来进行更多的探索，我对此非常乐观。

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年04月11日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

ALPINE研究是一项泽布替尼对比伊布替尼治疗R/R CLL/SLL的3期研究。