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【2021ICML】淋巴系统肿瘤新药的相互作用

2021年07月12日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

过去几年里，包括小分子、单克隆抗体和免疫细胞在内的一些新药获批治疗淋巴系统恶性肿瘤。除了嵌合抗原受体-T细胞，多数新药都需要持续使用，以实现疾病长期控制。然而，长期用药可能导致不良事件，也可能增加与其他药物相互作用的风险。肿瘤治疗过程中药物-药物相互作用（DDIs）的频率和严重程度尚不清楚。下文将回顾淋巴系统恶性肿瘤治疗药物相互作用的相关知识。

肿瘤治疗中的药物相互作用

药物同时应用可能导致一种药物在体内作用方式的改变，进而发生疗效或毒性的改变。DDIs源于药代动力学、药效学或二种药物之间（或是药物与其他药物、草药以及食物）的相互作用。

药代动力学相互作用可能是通过一种药物影响另一种药物的药代动力学特性（吸收、分布、代谢和/或排泄[ADME]）。目前较为明确的是细胞色素P450（CYP）肝酶，当抑制（CYP抑制剂）或增加（CYP诱导剂）CYP活性的药物与CYP底物药物同时使用时，可导致底物药物代谢的减少或增加。不仅是药物，食物或草药也可以影响CYP，干扰CYP底物的代谢，如柚子汁和塞维利亚橙分别是强或中度CYP3A抑制剂，圣约翰草也可诱导CYP3A。其他药代动力学相互作用，如与P糖蛋白1（P-gp）药物转运体的相互作用，也可能导致药物暴露的改变，并最终改变药代动力学特性。药效学和药物间的相互作用分别发生在二种药物具有相似的作用机制（可导致协同、增效或拮抗作用）或存在物理或化学特性不相容时。

药物相互作用在肿瘤学中是很重要的问题，因为癌症患者年龄较大，经常使用多种药物治疗癌症相关症状或伴随疾病。实体瘤患者的系列研究显示，多达1/3癌症患者暴露于潜在的DDIs。一项大型研究中，16%患者存在重要的潜在DDIs，另一项研究中多达25%正在癌症治疗的患者发现潜在的具有临床意义的DDIs。一项血液系统恶性肿瘤的前瞻性研究中，81/302例患者（27%）报告有潜在的临床相关DDIs。来自已获批药物（主要是酪氨酸激酶和单克隆抗体）的II-IV期临床研究的患者数据也已显示，10%患者存在DDIs，包括必须避免或需谨慎使用的药物，但多数受试者尚未发现具有临床意义的相互作用。同一研究中，使用Lexicomp数据库发现24%患者存在中重度DDIs，其中9.4%为具有临床意义的DDIs。

肿瘤中的DDIs真实数据仍不清楚，造成的临床结果和严重程度评估缺乏标准化标准。对于淋巴细胞恶性肿瘤患者，特别是那些正在接受新药治疗的患者，有关DDIs的数据更少。一项研究中纳入了118例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，接受Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼治疗，结果显示，64%患者正在服用可能增加伊布替尼毒性的药物，3%患者正在服用可能降低疗效的药物。

随着对淋巴瘤生物学的理解和抗体技术的进步，开发了许多新的化合物治疗淋巴瘤和CLL。这些新的化合物主要是小分子和单克隆抗体，具有不同的作用机制、不同的毒性和潜在的DDIs作用。

BTK抑制剂

BTK抑制剂是淋巴系统恶性肿瘤最大的治疗进步之一，伊布替尼、acalabrutinib和zanubrutinib已获批准上市，许多其他化合物亦正在研发中。BTK抑制剂是一类已知的具有药代动力学DDI潜能的化合物。伊布替尼主要由细胞色素P450 CYP3A代谢，CLL和淋巴瘤临床研究中排除了同时使用强CYP3A抑制剂或诱导剂的患者，但健康志愿者的药代动力学研究和基于生理的药代动力学模型显示，同时使用CYP3A抑制剂或诱导剂时，伊布替尼暴露的变化可能具有临床意义。因此，建议避免伊布替尼与强CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用，如果必须使用中度CYP3A抑制剂，应考虑减少伊布替尼剂量。除了上述CYP3A介导的相互作用可能导致临床结果的变化外，有证据表明，伊布替尼也可能与利妥昔单抗相互作用，伊布替尼通过抑制白细胞介素-2诱导的对自然杀伤细胞功能至关重要的酪氨酸激酶来拮抗利妥昔单抗的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，目前这种可能的相互作用的临床意义尚不清楚。

与伊布替尼类似，第二代BTK抑制剂acalabrutinib和zanubrutinib主要也由CYP3A代谢，同样建议避免与强CYP3A抑制剂或诱导剂共同使用。必须使用CYP3A中等强度诱导剂或抑制剂时，应考虑药物剂量调整。此外，使用抗酸剂和质子泵抑制剂时，acalabrutinib溶解度随着胃pH值增加而降低，导致暴露降低。因此，建议acalabrutinib不与质子泵抑制剂共同使用（作用持久），而抗酸剂和H2受体拮抗剂可在acalabrutinib使用后至少2小时使用。

以上报道的相互作用是基于CYP3A的药代动力学和调节机制，BTK抑制剂可能还有其他潜在的相互作用需要考虑。特别要注意的是，同时使用抗凝药物可能会增加出血事件风险，同时使用华法林是禁忌。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班亦由CYP3A4介导代谢。

磷酸肌醇3-激酶抑制剂

以磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂为代表的化合物在CLL和一些惰性淋巴瘤（特别是滤泡淋巴瘤）中也显示出治疗活性。继idelalisib获批后，其他针对PI3K的化合物如copanlisib和duvelisib也获批治疗滤泡淋巴瘤。

Copanlisib是I类泛磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，可抑制PI3K-α和PI3K-δ活性。>90%的copanlisib由CYP3A介导代谢。强CYP3A诱导剂导致copanlisib AUC和Cmax显著降低，因此不应同时给予。另一方面，CYP3A强抑制剂能导致copanlisib AUC显著增加，因此也不应同时使用，在不得不同时使用时应减少copanliisib剂量。

Duvelisib是PI3K抑制剂，主要抑制PI3K-δ和PI3K-γ，主要也由CYP3A细胞色素代谢，与copanliisib具有相同的强诱导剂或抑制剂。此外，duvelisib还可增加CYP3A底物的AUC，从而增加这些药物的毒性，因此可能需要剂量调整。

BCL-2抑制剂venetcolax

已被批准用于治疗CLL的小分子靶向药物bcl-2抑制剂venetcolax，主要由细胞素CYP3A4代谢。同时使用强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂会增加venetoclax血浆浓度和暴露，可能增加不良事件风险，尤其是肿瘤溶解综合征，这也是venetoclax使用坡道剂量方案的主要原因。因此，建议venetcolax在应用之初和剂量爬坡阶段应避免与强CYP3A抑制剂同时使用，如果是在稳定剂量治疗期间，应考虑替代药物或进行venetoclax剂量调整，并规律监测不良事件。强或中度CP3A诱导剂也可导致venetoclax改变，特别是减少venetoclax的暴露，因此目前建议避免同时使用。

Venetoclax也可能改变其他药物的暴露，特别是它可以增加华法林水平，从而增加出血风险。因此，华法林与venetoclax同时使用的患者应定期检查凝血功能。

结语

新近批准的用于淋巴系统恶性肿瘤治疗的新药可能会发生药物相互作用，特别是主要由CYP3A代谢的小分子靶向药物，它们与强或中度CYP3A抑制剂或诱导剂共同使用时可分别导致血浆浓度升高或降低，导致毒性增加或疗效降低风险的增加。了解这一问题，怀疑任何潜在DDIs时都应定期检查和咨询药师，以减少或预防DDIs，避免造成严重的临床后果。

参考文献

Stathis A. New drugs and pharmacological interactions in real life. Hematol Oncol. 2021 Jun;39 Suppl 1:78-82. doi: 10.1002/hon.2859. PMID: 34105810.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee