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CARTOnG 2001研究：根据基因状态及肿瘤退缩自适应调整低位直肠癌化放疗后观察等待策略的队列研究

2021年07月09日

来源：医统江湖

本研究聚焦低位直肠癌，希望通过优化新辅助化放疗的模式，提升患者肿瘤退缩，最大可能获得肛门功能保留机会。研究线路图如下，看似复杂，可以归为如下5个关键点：

伊利替康为基础的新辅助化放疗+巩固治疗

dMMR/MSI-H患者进行巩固免疫治疗

FOLFIRINOX三药方案引入提高疗效

根据肿瘤退缩状态动态调整治疗强度

优化构建CCR评估体系

入组标准

1. 病理确认为直肠腺癌

2. 基线临床分期为T2-4和/或N+，不适合采用初始局切达到根治

3. 距肛距离<=5cm，或手术评估难以保肛

4. 强烈保肛意愿，能够接受化放疗后至少2年的密切监测

5. 无远处转移

6. 年龄18-75岁，性别不限

7. ECOG评分0-1

8. 需要检测UGT1A1*28及*6基因表型

9. 能够遵守研究期间的方案

10. 签署书面的知情同意

排除标准

1. 妊娠或哺乳妇女。

2. 有未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍史者，由研究者判断其临床严重性可能妨碍签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性。

3. 在现有证据级别下认为难以达到完全缓解，如：肿瘤最大径>10cm；侧方淋巴结最大径>2cm；基线CEA>=100；活检病理中含有印戒细胞癌成分；肛指检查肿瘤为环周缩窄型。

4. 临床上严重的（即活动的）心脏病，如有症状的冠心病、纽约心脏病协会（NYHA）II级或更严重的充血性心力衰竭或严重的需药物干预的心律失常，或最近12个月内有心肌梗塞史。

5. 器官移植需要免疫抑制治疗者。

6. 严重的未控制的反复感染者，或其它严重的未控制的伴随疾病。

7. 受试者基线血常规和生化指标不符合下列标准：血红蛋白≥90g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；ALT、AST≤2.5倍正常上限值；ALP≤2.5倍正常上限值；血清总胆红素<1.5倍正常上限值；血清肌酐<1倍正常上限值；血清白蛋白≥30g/L。

8. 已知患二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏。

治疗方案

同步化放疗

所有符合入排标准的患者首先均接受同步化放疗，具体方案如下：

放疗：全盆腔IMRT DT 50Gy/25Fx
卡培他滨：625mg/m2 bid d1-5qw
伊立替康：根据UGT1A1*6及*28位点突变总数来制定用药剂量
全野生（GG+6/6）：80mg/m2/周，共5次
单位点突变（GG+6/7或GA+6/6）：65mg/m2/周，共5次
双位点突变（GG+7/7或AA+6/6或GA+6/7)：50mg/m2/周，第1，2，4，5周，共4次

巩固治疗

对于dMMR/MSI-H患者

卡瑞利珠单抗 200mg iv d1，14天为一周期（免费赠药）

对于pMMR/MSS患者

XELIRI方案

卡培他滨：1000mg/m2 bid d1-14

伊立替康：200mg/m2 ivgtt d1 21天为一周期

FOLFIRINOX方案

伊立替康：150mg/m2 ivgtt d1

奥沙利铂：85mg/m2 ivgtt d1

亚叶酸钙：200mg/m2 ivgtt d1

FU：2400mg/m2 ivgtt 46h 14天为一周期

每2个月进行一次评估，根据评估结果决定后续治疗方案

研究设计

本研究为前瞻性、多中心队列研究，主要研究终点1为全人群CCR率（维持1年）。在我们之前的一项3期研究中，伊立替康+卡培他滨联合放疗的CR率约33%，假设本研究通过自适应调整方案可将cCR率提高至50%，95%的可信区间下界不低于44%，需要281例患者，考虑10%脱落，计划入组309例患者。主要研究终点2为dMMR/MSI-H亚组人群cCR率提高至60%，95%的可信区间下界不低于40%，需要29例患者，考虑10%脱落，计划dMMR/MSI-H亚组入组32例患者。

工作基础

1. Zhu J, Li X, Shen Y, et al. Radiother Oncol. 2018 Oct;129(1):143-148.

1期剂量爬坡研究，确定了在同步化放疗中不同UGT基因型的患者有不同的最大耐受剂量。

2. Guan Y, Shen Y, Zhu J, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2019 Jun 6;12:1756284819852293.

针对52例UGT1A1*28 6/6型患者，联合伊立替康后pCR率达到30%。

3. Zhu J, Liu A, Sun X, et al. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4231-4239.

以大样本3期研究的形式（360例患者），确立了伊立替康在直肠癌新辅助化放疗中的地位，pCR率由17%增加到33%。改写了中国直肠癌的治疗指南。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-kayce