2021 ASCO会议已经落幕。在结直肠癌领域有120篇摘要发布，其中有8个口头报道，主题主要包括免疫治疗、三药联合靶向治疗、维持治疗、抗HER2治疗以及后线治疗新方案探索等，其中包括西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI用于转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的DEEPER研究。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第六医院邓艳红教授对DEEPER研究的更新报道做详细解读。
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会常委
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告
在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇
主持多项国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等
获得国家“万人计划”青年拔尖人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等
DEEPER研究简介
在RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者中，三药FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗或帕尼单抗已经在TRIBE[1]和VOLFI[2]研究中显示出相比两药联合贝伐珠单抗或三药具有更优的早期肿瘤退缩（ETS）和退缩深度（DpR）。然而，在此人群中直接对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的研究较少。本次ASCO年会上来自日本的这项II期研究头对头对比了贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI用于RAS野生型mCRC的疗效和安全性，主要终点是DpR。研究目的是在0.05的显著性水平上，以85%的检验效力检测出西妥昔单抗组的中位DpR高出贝伐珠单抗组≥12.5%。
2015年7月至2019年6月，共入组359例患者，左半原发患者占83%，其中西妥昔单抗组173例，贝伐珠单抗组175例。数据截止日期为2021年1月，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组分别有158例和162例患者可评价DpR。研究达到了主要终点[3]。
● 主要终点：西妥昔单抗组DpR为57.4％，贝伐珠单抗组DpR为46.0％（P=0.0010），详见表1；左半中位DpR两组分别为60.3％和46.1％（P=0.0007）；右半中位DpR两组分别为50.0％和41.2％（P=0.46），详见表2。
● 次要终点：西妥昔单抗组ETS率和ORR为77.8％和69.1％，贝伐珠单抗组ETS率和ORR为74.6％和71.7％，差异均无统计学意义；西妥昔单抗组中6.3%的患者获得了完全缓解，贝伐珠单抗组中为2.3%。
● 生存数据尚未达到，两组所有人群的PFS和OS分别为12.7个月（95％CI 11.5-14.0）和37.6个月（95％CI 30.8-43.0）。
● 西妥昔单抗组最常见的3级或以上不良事件（AE）为中性粒细胞减少(54.9%)，其次为高血压(16.6%)、腹泻和皮疹(12.0%)。贝伐珠单抗组最常见的3级或以上AE是中性粒细胞减少(54.5%)，其次是高血压(30.1%)，以及厌食和发热性中性粒细胞减少（各10.8%）。
表1. 2021 ASCO公布DEEPER研究主要终点DpR结果
表2. 2021 ASCO公布DEEPER研究左右半人群DpR结果
总之，DEEPER研究证实三药化疗联合西妥昔单抗组DpR显著优于贝伐珠单抗组，可为左半肠癌患者带来更深的肿瘤退缩。
三药模式探索之路
根据GLOBOCAN 2020的统计数据，结直肠癌是我国第二位的常见恶性肿瘤，尽管靶向治疗的出现使得结直肠癌在药物治疗方面取得了飞速进展，但化疗仍然是治疗的基石，如何进一步用好化疗药物以改善患者的生存依然非常重要。已有多项临床研究证明三药FOLFOXIRI强烈化疗方案相比FOLFOX或FOLFIRI两药方案在结直肠癌患者中具有更好的疗效[4-6]。然而，由于初始三药方案不良反应发生率较高，对患者耐受性要求也较高，而研究大多在欧美人群中进行，导致了该方案在我国临床应用中一定程度受限。近些年经过中国临床专家的不断摸索，基于中国人群特点和三个化疗药物的作用机制特点以及前期研究数据，创新性提出中国改良版cmFOLFOXIRI（Chinese modified-FOLFOXIRI）的用法和剂量，主要是下调了伊立替康的剂量（150mg~165mg/m²），以及在5-FU的使用范围内取低值（2400~2800 mg/m²），分别在结直肠癌姑息治疗、转化治疗和新辅助治疗等背景下的临床应用以及不良反应的管理积累了丰富经验，并形成中国专家共识于今年正式发布[7] 。
在野生型转移性结直肠癌中，既往研究显示两药联合西妥昔单抗能够为左半人群带来更高的ORR、ETS和DpR[8-11]，基于此，2021NCCN/CSCO指南一致高级别推荐该方案用于左半RAS/BRAF WT mCRC 转化治疗[12-13]。那么，在化疗的基石由两药改为三药的情况下，西妥昔单抗在肿瘤退缩方面的表现如何？DEEPER研究进一步证实了，应用三药化疗联合西妥昔单抗仍然能够获得更高的肿瘤退缩率，这对于为了手术而进行转化治疗来说至关重要。在DEEPER研究结果公布以前，三药化疗联合西妥昔单抗在mCRC中应用的可行性已经积累了一些数据，来自意大利的Ⅱ期POCHER 研究显示，西妥昔单抗联合FOLFOXIRI 治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的R0切除率可达60%[14] ；随后开展的MACBETH研究[15]证明了三药联合西妥昔单抗一线诱导方案的可行性，RAS/BARF野生型患者的缓解率为 71.6%，其中可评估人群中75.7%达到早期肿瘤退缩；同时，VOLFI研究显示三药联合帕尼单抗可显著提高RAS野生型肠癌肝转移患者的R0切除率[2]。然而，在中国人群开展的研究较少。
笔者牵头发起的FOCULM研究是一项对比cmFOLFOXIRI 方案联合西妥昔单抗与cmFOLFOXIRI 单纯化疗的多中心、前瞻性、双臂Ⅱ期临床研究，旨在评估在三药基础上联合西妥昔单抗是否可以改善中国患者的疗效。研究在我国 6家中心共入组 101 例 ECOG PS 0~1分的RAS/BRAF野生型、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者。结果显示： cmFOLFOXIRI联合西妥昔单抗相比于单纯三药化疗，患者达到无瘤状态（NED）的比率显著增加（70.1% vs. 41.2%，P=0.005），此外，DpR（56.1% vs. 48.4%， P=0.012）、ORR（95.5% vs. 76.5%，P=0.010）以及根治性手术切除率（46.3% vs. 23.5%, P=0.027）均显著提高（表3）。在PFS和OS方面联合组也具有显著性获益：西妥昔单抗组的中位PFS为15.5个月，对照组为14.2个月（P=0.031）；西妥昔单抗组的中位OS尚未达到，对照组为33.2个月（P=0.020）；无论西妥昔单抗组还是对照组中达到NED的患者，相较于未达到NED的患者，OS均有显著延长（图1）。两组之间3~4级不良事件发生率相当[16]。
FOCULM研究填补了三药联合西妥昔单抗作为转化治疗用于初始不可切的RAS/BRAF野生型中国mCRC患者的数据空白，研究结果提示该方案可以显著提高这部分患者的手术机会并延长生存，是转化治疗的高效选择。
表3. FOCULM研究疗效结局
图1. FOCULM研究生存期的K-M估计值
启示与展望
近些年，随着我国结直肠癌患者三药化疗使用率逐步提升，自2019年起CSCO指南就逐步提升三药化疗±靶向在转化治疗的推荐强度，并在今年新增FOLFOXIRI+西妥昔单抗的III级推荐（2B类证据）[13]。随着研究证据的不断增加，三药方案从晚期结直肠癌姑息治疗逐渐走向转化治疗，以及局部晚期直肠癌新辅助治疗，在结直肠癌领域的应用不断向前推进，让越来越多的结直肠癌患者从中获益。
本次DEEPER研究报告了两组总人群的中位OS为37.6（30.8-43）个月，暂未公布两组各自的生存数据以及区分左右半肠癌的详细疗效数据，我们将密切关注DEEPER研究的进一步报道。未来，如何在应用的过程中既提高疗效又避免过度治疗，需要更多的研究将三药方案做精准的加法。
往期回顾
第一期：【爱肠学院 2021 ASCO 】BRAF V600E突变肠癌一线治疗未来可期—— BREAKWATER研究设计解读
第二期：【爱肠学院 2021 ASCO】肠癌后线抗EGFR单抗再挑战联合免疫疗效初现——CAVE研究之 “洞见”
第三期：【爱肠学院 2021 ASCO】CAVE研究最终结果发布：抗EGFR单抗的再挑战策略及免疫联合治疗
第四期：【爱肠学院 2021 ASCO】抗EGFR单抗用于肠癌再挑战治疗再添新证——CHRONOS研究解读
1. Loupakis S, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014 23;371(17):1609-18
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