多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统常见恶性肿瘤，目前仍不可治愈，最终均会复发或疾病进展。MM多发于40岁以上，特别是60岁以上的老年人。近十年来，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的广泛应用，以及单抗类药物和其他不同作用机制药物的逐渐问世，MM患者无进展生存（PFS）和总体生存时间（OS）获得显著延长。本文患者明确诊断为老年/衰弱MM患者，经减低剂量的VRd方案治疗后获得了良好的疗效，且安全性高，不良事件可控，患者依从性良好。
安徽医科大学第一附属医院
血液内科主治医师 从事血液病专科临床近10年
对血液系统常见疾病和急危重症具有一定的临床诊治经验
擅长淋巴瘤、骨髓瘤等血液系统恶性疾病的规范化诊治
临床资料
病史介绍
患者男性，72岁，因“纳差、乏力2月余”于2020年6月入院。患者于2020年4月农忙后出现纳差、全身乏力伴肌肉酸痛。无发热、无咳嗽咳痰，于2020年6月就诊，查血常规提示轻度贫血、血小板减少，尿常规隐血2+，尿蛋白定量0.29g/24h。予以对症处理。患者自觉乏力症状进行性加重，血红蛋白、血小板计数进行性下降。2020年6月26日血常规： WBC 8.29×109/L，Hb 70g/L，PLT 12×109/L。为求进一步治疗入院。
病程中，患者饮食睡眠不佳，尿频，大便正常，近期体重下降5kg。
现病史
既往史
高血压病史4年，血压最高150/60mmHg,口服贝那普利10mg qd 控制血压，血压控制较理想。
5年前诊断肾病综合征，口服强的松治疗后尿蛋白转阴，1年前停药。
体格检查
神清，精神差，重度贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，心肺听诊阴性，腹软，肝脾肋下未及，双下肢轻度凹陷性浮肿。
辅助检查
血常规: WBC 5.96×109/L，Hb 39g/L，PLT 73×109/L
肝肾功能：CRE 45umol/L，Ca 1.56mmol/L，ALB 28.8g/L，glb 17.1g/L
血轻链：免疫球蛋白轻链 κ 0.89g/L，轻链𝜆 1.23g/L，免疫球蛋白轻链比值 κ/𝜆 0.72，血游离轻链 κ 6.46mg/L，血清游离轻链比值 fκ/f𝜆 0.44
免疫固定电泳：可见IgD 𝜆单克隆区带
头颅骨盆、胸腰椎正侧位片：双侧髋部、颅骨可见虫蚀样骨质破坏，胸腰椎退行性变，侧弯畸形
骨髓细胞学：多发性骨髓瘤骨髓象（原始浆细胞1%，幼稚浆细胞50.5%，成熟浆细胞27%）
骨髓病理：浆细胞骨髓瘤
入院诊断
1.多发性骨髓瘤（ IgD-𝜆型）
2.高血压病（2级 高危）
进一步检查
β2-微球蛋白：4.6mg/L
MM-FISH：1.RB1基因相关位点缺失；2.D13S319基因相关位点缺失；3.1q21扩增（+）
最终诊断
多发性骨髓瘤（ IgD-𝜆型）R-ISS分期II期A组，高危
FISH：RB1基因相关位点发生缺失、D13S319基因相关位点发生缺失，1q21扩增（+）
治疗经过
2020年7月21日至2021年3月10日，患者接受了VRD方案治疗：硼替佐米（1.3g/m2 d1,8,15） + 来那度胺 25mg d1-14 + DXM 20mg d1-2，d8-9，d15-16。治疗过程中，该患者同时接受阿昔洛韦的治疗，以预防带状疱疹。
治疗后评估
2021年3月，四次治疗后全面评估：
骨髓细胞学、免疫分型：完全缓解（CR）
免疫固定电泳：阴性
血常规：WBC 3.64×109/L，Hb 137g/L，PLT 126×109/L
疗效评估结果：CR
专家点评
MM临床表现多种多样，症状缺乏特异性，可涉及多个科室，通过多学科协作的全面诊断，可以使诊断更准确，减少误漏诊。随着新药的出现和治疗方案的优化，MM患者的疗效获得很大提升，但目前仍然是不可治愈的疾病。MM患者不断经历缓解复发、再缓解再复发，直至进入复发难治的阶段。因此，对于不可治愈的MM的治疗，不仅要使用直接的肿瘤杀伤作用药物以降低肿瘤负荷，同时要持续给予治疗，以达到持久维持疗效的目的。另外，随着复发次数增多，总体缓解率越差，能够获得再次治疗的机会越少。因此，首次缓解的深度对MM患者尤其重要。因此，对于适合移植以及不适合移植的MM患者，需要通过诱导治疗和巩固治疗使疾病达到深度的缓解，并通过后续维持治疗，维持甚至加深疾病的缓解深度，才能使患者获得更长久的生存。
而有高危因素特别是细胞遗传学高危因素的MM患者，一直是治疗上的难题。研究证实蛋白酶体抑制剂(PI)联合免疫调节药物(IMiDs)能够显著克服如t(4;14)、del(17p)等高危因素。对于存在高危因素MM患者，2016年IMWG指南推荐蛋白酶体抑制剂与免疫调节药物联合治疗。蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节剂来那度胺作用机制虽然不同，但有某些通路上有交叉，因此联合用药具有协同作用[1]。
与其他包含新药的两药、三药、甚至四药方案相比，VRD方案治疗NDMM的总缓解率（ORR）显著提高，缓解的深度获得肯定[2]。基于一系列研究，对于适合移植以及不适合移植的NDMM患者，2018年NCCN指南均一类推荐VRD方案。
另外，年龄是影响MM治疗方案选择的一项非常重要的相关因素[3、4、5]。治疗方案的选择需要同时兼顾治疗的安全性和有效性，尤其是对于75岁以上的患者。因此，减低剂量的三药联合方案，是更适合老年/衰弱的NDMM患者治疗的方案。
本文患者年龄72岁，合并高血压，且伴有高危细胞遗传学异常，属于年龄较大的高危MM。因此，最终选择了VRD方案的治疗。2021年3月4次治疗后全面评估，疗效获得CR。治疗期间，未报道安全性事件。该病例证实，VRD方案作为NDMM患治疗的一类推荐，能够显著提高总缓解率，延长患者生存；另外，减低剂量的VRD方案安全性高，不良事件可控，患者依从性良好。
[1]J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5713-9
[2]Richardson et al. Blood 2010;116:679-686
[3]De Mel S, et al. Biomed Res Int. 2014;2014:232546.
[4]Ludwig H, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1599-605.
[5]Willan J et al. Clin Interv Aging. 2016 Apr 15; 11:423-35
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