泊马度胺为更强效的第三代免疫调节剂，在复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中取得了令人信服的疗效。由正大天晴研制的泊马度胺胶囊于11月10日正式获批上市，成为早于原研在中国上市的首个泊马度胺。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、北京大学人民医院路瑾教授、浙江大学附属第一医院蔡真教授以及四川大学华西医院牛挺教授，就我国RRMM的治疗现状、泊马度胺的疗效和安全性及其应用前景等热点问题进行专访。
上海交通大学医学院附属仁济医院
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长
中国抗癌协会血液病转化专委会常委
中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会 副主委
中国医师协会肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国抗白血病联盟副主委
中国病理生理学会实验血液学分会 常委
中国免疫学会血液免疫分会 常委
上海医学会第10届血液学分会 主委
上海免疫学会血液免疫专委会 主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委
主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所
主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国老年医学会血液病学分会副会长
中国老年医学会多发性骨髓瘤学术委员会主任委员
北京医师协会血液医师分会会长
中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会副主任委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国研究型医院学会淋巴瘤学组 副组长
中国医师协会血液科医师分会秘书、委员
中国原发系统性淀粉样变性协作组成员
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员
国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员
主任医师，教授，博士生导师
浙江大学附属第一医院多发性骨髓瘤治疗中心主任，血液科、骨髓移植中心副主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员
中国肿瘤防治联盟浙江省血液专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
国际骨髓瘤工作组（IMWG)成员、中国多发性骨髓瘤工作组委员
《American Journal of Blood Research》编委
国家自然科学基金委员会学科评审组成员
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
四川大学华西医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
中国MM的治疗现状
侯健教授：我国MM的治疗现状主要包括以下几点。首先，我国MM患者诊断时分期较晚，疗效相对较差。其次，我国MM新药的可及性较差，且有些药物未被医保覆盖，尽管以上情况近年来有很大改观，但与国外相比仍存差距。另外，我国MM患者进行自体造血干细胞移植的比例远低于国外，国外约半数的MM患者可接受自体造血干细胞移植，而中国这一比例不超25%。第三，尽管新药越来越多，治疗手段也逐层优化，但大多数患者仍难逃复发、难治的结局，一旦复发难治，治疗选择更为有限。免疫调节剂原研药物相对昂贵，中国MM患者可及性差，很难保证接受规范化治疗。另外，现有一代和二代免疫调节剂都有其相应毒性，部分患者无法耐受，因此亟需新的、高效低毒的免疫调节剂。再者，高危人群的治疗也是当前国内MM治疗的临床挑战之一。
路瑾教授：随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的问世，MM的治疗真正进入了新药时代，其相互联合的方案为MM患者带来生存获益。目前免疫调节剂贯穿了MM治疗全程，包括诱导治疗、巩固治疗、维持及复发后治疗。自国产硼替佐米及来那度胺上市后，中国MM患者新药可及性明显提高。国家医保纳入了上述靶向治疗药物，并且两者可同时被报销，因此国内使用新药联合治疗方案的患者明显增加。但尽管如此，目前MM仍不可治愈，患者亟需新的治疗手段。对于硼替佐米联合来那度胺、地塞米松等方案一线使用后复发，或来那度胺维持治疗中复发的患者，如何选择治疗方案是亟需解决的问题。另外，对于RRMM患者，因为大部分为老年患者，因此除考虑疗效外，尚需考虑服药便利性的问题。
牛挺教授：第一个蛋白酶体抑制剂在中国的上市打开了中国MM新药治疗的大门。随后，来那度胺、伊沙佐米、CD38单抗等新药和CAR-T细胞免疫治疗等新药及新治疗手段也相继问世，并针对复发/难治患者开展了大量的临床试验，为中国MM尤其RRMM患者带来了新的治疗选择。尽管目前新药众多，但MM仍为不可治愈的疾病，新药和自体造血干细胞移植使患者获得深度缓解，无进展生存（PFS）有所改善，但终将难逃复发，反复复发后最终成为难治患者。
蔡真教授：MM的治疗强调整体治疗策略，需要在患者初诊时进行治疗前评估。根据患者的年龄、体能状况等因素，患者被分成两部分：一部分是可以进行造血干细胞移植、年龄在65周岁以下的年轻患者；另一部分是不适合进行造血干细胞移植的患者，包括老年患者（65周岁以上）以及伴合并症的年轻患者。目前国内MM的治疗仍存在挑战，一方面是国内MM患者自体干细胞移植率较低，另一方面是国内新药的可及性较国外差，导致治疗方案及疗效与国外有一定的差距，并且原研新药的价格较昂贵，患者往往对新药多周期治疗的经济承受力较差。
中国RRMM的主要治疗策略
牛挺教授：目前国内RRMM分为首次复发和多线复发。首次复发的患者争取获得最大程度的缓解，延长PFS；多线复发的患者以提高生活质量为主要治疗目标，尽可能获得最大程度的缓解。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020）》中提及复发时间截点非常重要。6个月内复发的患者尽量换用与复发前使用的药物不同作用机制的药物。
另外，复发可分为生化复发和临床复发。对于生化复发即检验指标提示复发的患者，可采取观察等待、密切随访的策略。对于临床复发（侵袭性或有症状复发）的患者，通过评估M蛋白上升的速度、肾功能、髓外病变、乳酸脱氢酶（LDH）水平以及外周血等因素明确患者是否为侵袭性复发。如果患者不属于侵袭性复发，提示疾病可能相对惰性，不必采取过于积极的方法；如果患者是侵袭性复发，则应积极采取挽救措施。另外，需注意患者复发前使用的药物、既往治疗达到的缓解深度及缓解持续时间，还需注意是否存在克隆演变、耐药发生等情况。
蔡真教授：中国RRMM可选择药物有限，既往患者因经济因素，往往先使用一个新药如硼替佐米，疾病复发或进展后再选择免疫调节剂。在硼替佐米、来那度胺陆续被纳入医保后并可同时报销后，目前硼替佐米和来那度胺均作为一线用药，联合激素组成三药联合方案。即便如此，MM患者仍会复发，复发后中国MM患者各种新药可及性差。因为临床试验入组条件严苛，并非每个患者均可进入临床试验，无法进入临床试验的患者可选择的治疗更加有限。因此，总体上RRMM患者尤其多次复发的患者，治疗选择极其有限。
泊马度胺的应用优势：对来那度胺耐药的患者仍有效
路瑾教授：疗效方面，泊马度胺对来那度胺耐药患者依然有效，是目前国内具有高危细胞遗传学尤其17p-患者唯一可获得的有效治疗药物。安全性方面，肾功能不全的MM患者使用来那度胺需减量，而泊马度胺很少经肾脏代谢，初步数据提示肾功能受损的患者也可安全使用。并且，与来那度胺相比，泊马度胺治疗后的患者皮疹发生率更低。另外，泊马度胺为口服制剂，使用方便。以上为泊马度胺的三个特点，其中疗效最为突出。
牛挺教授：近些年，MM领域很多原研药相继在中国上市，我国研发的硼替佐米和来那度胺也相继上市，并纳入国家医保。部分患者使用一代蛋白酶体抑制剂和一代、二代免疫调节剂治疗后仍会复发，治疗更加困难。而研究证实对于来那度胺耐药的MM患者，新一代免疫调节剂泊马度胺可取得非常好的疗效。
我们中心为泊马度胺中国注册临床试验的八个中心之一，对其疗效和安全性深有体会。首先，作为新一代免疫调节剂，泊马度胺在RRMM中取得了令人信服的疗效。RRMM患者二线及以后使用：①含泊马度胺三药方案：PVd方案ORR高达82.2%，中位PFS长达11.2个月（III期随机对照研究OPTIMISMM，其中71%患者来那度胺耐药）；②含泊马度胺两药方案：Pom-d方案ORR达31%（美国注册研究，其中91%患者来那度胺耐药）、ORR达36%（中国注册研究，其中82%患者来那度胺耐药）。
安全性方面，目前数据显示泊马度胺的安全性也很好。与沙利度胺相比，泊马度胺治疗后的患者神经系统症状和中性粒细胞减少发生率更低。另外，泊马度胺很少经肾脏代谢，大部分肾功能不全的患者无需调整剂量。
侯健教授：泊马度胺是新一代免疫调节剂，与来那度胺无交叉耐药。疗效方面，含泊马度胺三药方案针对二线及以后的RRMM患者，MMY1001研究中，ORR高达60%，CR率为29%，中位PFS为8.8个月，中位OS长达17.5个月。含泊马度胺的两药方案作为二线及以后方案使用时，中位OS达11.9个月。亚组分析显示，含泊马度胺的两药或三药方案对于来那度胺耐药的患者也表现出很好的疗效。安全性方面，泊马度胺也表现出很大的优势，皮疹发生率较来那度胺更少，并且也更少地经过肾脏代谢。
蔡真教授：泊马度胺为国产新一代免疫调节剂，国外很多临床研究纳入了硼替佐米和来那度胺耐药的患者，显示泊马度胺治疗有效，甚至对于二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米耐药患者也有效。泊马度胺一般需联合其他药物以克服耐药患者的不良预后，如泊马度胺联合硼替佐米或新的蛋白酶体抑制剂，或联合单抗如CD38抗体等。在多线复发且包含来那度胺耐药的RRMM患者中，泊马度胺联合其他药物治疗总反应率达60%左右，PFS为10个月左右。
另外，很多MM患者有肾功能不全，而泊马度胺更少从肾脏代谢，大部分肾功能不全患者无需调整剂量。因此，泊马度胺为肾功能不全的MM患者也提供了新的治疗选择。
解决难题，满足需求：国产泊马度胺为国内RRMM患者带来新希望
路瑾教授：目前泊马度胺联合地塞米松治疗MM的中国II期临床研究已完成，总缓解率为36%，优于国外II期临床研究中的31%，同时对伴有17p-的患者有效，且中国患者PFS数据优于国外患者的数据。泊马度胺联合其他药物的治疗疗效肯定，泊马度胺作为中国第一个上市的泊马度胺，早于原研药，这无疑为中国MM尤其RRMM患者带来了新的治疗选择，使国内MM领域的临床医生拥有了强力的武器。未来需要进一步探索如何更好的使用泊马度胺，进一步观察泊马度胺联合地塞米松和更多新药的疗效以及泊马度胺对高危及肾功能损伤等特殊患者的疗效。
侯健教授：目前国际权威指南一致推荐含泊马度胺方案用于RRMM。国产泊马度胺作为国内首个且早于原研上市的泊马度胺，其上市势必为国内RRMM患者带来新的治疗选择，将有更多的中国MM患者因其获益。
牛挺教授：国产泊马度胺为我国首个上市的泊马度胺，其疗效和安全性已被生物等效性研究和多中心II期研究验证，其上市将为我国广大的MM患者尤其RRMM患者带来新的治疗希望。希望泊马度胺上市后，我们能积累更多的临床研究和真实世界数据，进一步证实其疗效与安全性；同时也希望该药能尽快被纳入医保，造福更多患者。
蔡真教授：泊马度胺疗效显著，尤其适合肾功能不全的患者和高危患者，其上市后必将为没有治疗选择的RRMM患者带来治疗希望，为肾功能不全患者带来新的治疗选择。另外，如果价格在患者可接受的范围内，那么患者的使用时间会更长，甚至在骨髓瘤的维持治疗中未来也可以进一步探索。
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