约25%的初诊膀胱癌患者为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），预后明显不及非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）1。根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫术是局限性MIBC的标准治疗选择。然而，大约有50%的患者会出现术后复发2。术前新辅助化疗（NAC）可以最大限度的肿瘤降期，控制微转移，降低复发率，并最终延长生存。因此，针对MIBC使用新辅助化疗（NAC）联合RC以及盆腔淋巴结清扫术已经被多个国际指南推荐。
然而RC作为MIBC的一种主要治疗手段，对于患者术后性功能、生育和肠道功能等均可能产生影响，导致术后生活质量（QoL）的显著下降3。此外，膀胱癌是一个老年性疾病，由于合并症的原因，术后并发症的风险增加，甚至多数老年患者可能并不适合RC4。因此，在高选择的MIBC人群中，逐渐开展了保膀胱策略（Bladder-Sparing Strategies，BSS），来寻求最佳的肿瘤控制和生活质量获益。在2021年的ASCO年会中关于尿路上皮癌有六项大会口头报告，其中有三项都是关于保膀胱治疗的，可见MIBC患者保膀胱治疗是临床的迫切需要。
医学博士、主任医师、研究生导师
北京大学肿瘤医院泌尿外科行政副主任
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会委员
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员
北京医学会泌尿外科分会机器人学组委员
北京抗癌协会泌尿肿瘤分会委员
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行委员
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO青年专家委员会常委
CSCO肾癌专家委员会秘书
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科主治医师，北京大学肿瘤学博士
专业方向为泌尿生殖系统肿瘤以及黑色素瘤的综合治疗
作为Sub-Investigator承担了多项泌尿系统肿瘤的靶向及免疫治疗药物I-III期临床试验
现为《Melanoma Research》、《Journal of Immunology Research》、《Journal of Oncolgoy》、《BioMed Research International》杂志审稿人
以第一作者身份于Oncogene、Annals of Surgical Oncology、Urological Oncology、BMC Cancer、British Journal of Ophthalmology等期刊发表SCI论文数篇。研究内容涉及肾癌靶向治疗相关的转化性研究、尿路上皮癌疾病特点及预后等
一、联合保膀胱策略
保膀胱策略满足了一部分MIBC患者的临床需求，扩大了患者的治疗选择范围，有望在维持最佳肿瘤控制的同时达到保留最佳生活质量，避免死亡风险的目的。保膀胱策略包括单一疗法，比如化疗或放疗、最大限度的进行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）或膀胱部分切除术（PC）；以及联合疗法，比如放化疗二联疗法或TURBT联合同步放化疗的三联疗法（TMT），甚至是四联疗法。其中，TMT是临床最常用也是被认为最具前景的保膀胱策略。
目前并没有随机对照临床研究来比较单纯RC和TMT，但多个系列研究以及最近的META分析都显示TMT在高选择性患者中获得了有益的临床结局，使患者的5年生存率达到40.2%-58%，与RC术后患者的5年生存率（49%-57%）相当5, 6。
二、新辅助治疗在MIBC保膀胱策略中的应用
随着NAC在MIBC中的应用逐渐深入，NAC与TMT联合的治疗方式也在尝试，但除了一些回顾性研究以外，早期开展的在局部放疗或同步放化疗之前先应用CMV、MVAC及GC等方案作为NAC进行保膀胱治疗的几个前瞻性3期研究显示，在局控率或者OS上没有发现新辅助化疗在TMT基础上给保膀胱带来的进一步优势6-8。
由于免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期尿路上皮癌（UC）二线治疗和铂类不耐受UC患者中的成功应用，免疫治疗也自然被引入到了保膀胱策略当中。但这种联合治疗也存在各自的理论基础，例如DNA损伤修复（DDR）基因突变患者可能对铂类化疗为基础的NAC敏感，而这种突变又有可能导致肿瘤抗原增加，为免疫治疗联合提供可能。去年的ASCO大会报道的DUART研究应用Durvalumab免疫治疗联合根治性放疗，后续Durvalumab辅助治疗1年，在21例患者中获得临床CR（cCR）率为71.4%，且毒性可耐受，初步结果令人振奋。
三、2021年ASCO年会MIBC保膀胱治疗新进展
今年ASCO年会的三项保膀胱治疗研究都联合了ICI治疗。免疫治疗联合TMT保膀胱可能会是今后保膀胱治疗的主流趋势。
1. HCRN GU 16-257研究
HCRN GU 16-257研究是一项应用GC+纳武利尤单抗+选择性保膀胱用于MIBC患者的2期研究。研究纳入铂类耐受的cT2-4aN0M0膀胱癌患者，在TURBT之后接受4周期GC+纳武利尤单抗方案治疗，获得临床CR（脱落细胞学阴性、影像检查阴性，膀胱活检T0/Ta）的患者不再接受RC，而是继续接受纳武利尤单抗Q2w×8次，之后进入随访期；而未获得临床CR（cCR）的患者则接受RC。研究同时进行了DDR基因（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）和TMB检测。主要研究终点为cCR率和cCR预测2年无转移生存的能力，次要终点为基因变异对于cCR的影响。
研究共入组患者76例，中位年龄69岁，男性占79%，治疗前cT2者占57%，cT3占32%，cT4占12%。64例患者完成4周期化疗并进行了restaging：其中31例患者达到cCR，cCR率为48%（95%CI：36%-61%），对cCR患者中位随访了13.7个月，31例cCR患者中有8例出现局部复发，6例进行了RC。未达到cCR的33例患者中有28例进行了RC。
该研究在ASCO摘要文稿中曾提及1年的BIDFS和MFS等数据，但在大会口头报告时并未披露，可能是相关生存数据还不成熟。但从下面的Swimming-plot图来看，在现有的随访期限内，多数患者还是获得较长的无复发生存。另外，治疗后AE谱与其它的PD-1单抗联合GC化疗的结果相似。
此外，研究发现TMB≥10Muts/Mb以及ERCC2突变与cCR或pCR率有关，但相关标志物与生存的关系还有待于进一步随访。
2. NCT02621151研究
今年ASCO大会另一项多中心2期研究（NCT02621151）评估了帕博丽珠单抗联合吉西他滨化疗以及同步大分割放疗作为保膀胱策略用于MIBC的效果。该研究实际上是在TMT的基础上又联合了免疫治疗。研究纳入了cT2-4aN0M0的铂类不耐受或拒绝铂类化疗的MIBC患者，接受帕博丽珠单抗200mg治疗1次，2-3周后进行最大限度的TURBT，然后进行全膀胱放疗（52Gy/20次，优选IMRT）同步吉西他滨27mg/m2 每周两次化疗，同时联合帕博丽珠单抗 Q3w治疗3次。放疗后12周进行CT/MRI、TUR和脱落细胞学检查以评估疗效。
主要研究终点为2年膀胱无病生存率（Bladder Intact Disease-Free Survival：BIDFS，定义为首次出现肌层浸润性复发、区域淋巴结复发、远处转移、需要RC或死亡）。次要研究终点为12周的ORR、无转移生存（MFS）、OS和安全性。安全观察组（SC）入组患者6例，中位年龄67岁，疗效观察组（EC）入组患者48例，中位年龄74岁。所有患者治疗前临床分期为：70%的cT2，26%的cT3，4%的cT4。安全观察组初始3例患者观察到了1例剂量限制性毒性（DLT），扩充的3例患者未再观察到DLT的发生。所有患者中位随访15.5个月。总体上，治疗后12周的CR率为80%。疗效观察组的1年预计BIDFS为88%，所有患者的1年预计BIDFS为88%，所有患者的1年预计MFS为85%，疗效观察组中有37.5%（18/48）的患者出现≥3级的治疗后AE（TEAE）。另有10.4%（5/48）的患者出现≥3级免疫治疗相关性AE（irAE）。有9例患者使用了全身激素治疗来处理irAE。但总体副反应可控。
3. IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究
IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究是一项应用PD-1/CTLA-4双免疫治疗（Durvalumab + Tremelimumab）联合同步放疗作为保膀胱策略治疗局限性MIBC患者的2期研究。同样纳入的是临床分期为cT2-4aN0M0的有保膀胱意愿或不适合RC的MIBC患者。研究先给予患者TURBT治疗，然后行Durvaluamb（1500mg）+ Tremelimumab（75mg）Q4w治疗3次，2周后开始正常分割放疗（盆腔：46Gy；膀胱：64-66Gy），经过再次TUR评估后无残留者给予保膀胱；仍有肿瘤残留或复发的患者接受挽救性膀胱切除术。主要研究终点为CR率，次要研究重点为无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和膀胱无病生存期（BIDFS）。
研究共入组了32例患者，中位年龄71岁，男性占78%，临床分期为：87%的cT2，9%的cT3，3%的cT4。所有患者至少接受了2个周期的双免治疗。治疗后TUR活检提示的CR率81%（26例），2例患者有残留病灶，余下的4例因各种原因无法评估。中位随访12.7（5.3-24.5）个月后，2例患者接受了挽救性膀胱切除术。预计的12个月BIDFS率、DFS率和OS率分别为73%、76%和87%。有97%的患者经历了放疗或免疫治疗相关AE，其中3-4级AEs发生率为31%。该研究的CR率较高，大多数患者达到了保膀胱的目的，但双免疫治疗与其它治疗联合的副反应仍是值得关注的问题。
四、MIBC保膀胱策略存在的问题
1. 联合治疗策略如何优选
从既往研究和今年ASCO新进展中可以看得出：目前对于MIBC患者的保膀胱策略主要还是强调多种治疗手段的联合。由于尿路上皮癌整体还是以化疗为基础的治疗，因此多数的保膀胱研究也都选择了化疗为基础，联合放疗或者TURBT，或者三者联合（TMT），现在有了免疫治疗，这种联合模式可能将会向“四联模式”转变。
然而，现有的免疫治疗用于保膀胱的各项研究在联合治疗的选择上各不相同。从今年ASCO这3项口头报告可以看到，HCRN GU 16-257研究进行术前新辅助化疗+免疫治疗及TURBT，未联合根治性放疗，结果cCR仅为48%；NCT02621151研究应用免疫治疗+同步放化疗+TURBT治疗，cCR达到80%；第三项IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究获得了81%的cCR，该研究联合了放疗和TURBT，但舍弃了化疗，推测可能是因为选择了双免疫治疗，担心加用化疗可能增加副反应风险；但即使这样仍然出现了高达31%的3-4级TRAEs。因此推测“免疫治疗+TMT”四联模式可能是更优的保膀胱选择。
当然，除了cCR率，保膀胱后的BIDFS、DFS以及OS等仍然是很重要的评估数据。今年的这三项保膀胱研究开展的时间很短，还有待于随访时间的延长来评估“免疫治疗+TMT”这种联合模式对于保膀胱策略的最终价值，而多种治疗联合后的副反应也需要更加关注。
2. 处理细节需要优化统一
除外联合策略的优选，策略的具体执行细节也需要优化。例如，同步放化疗能否形成统一规范？目前最佳的同步放化疗方案并没有确立，有研究使用5-FU/MMC联合EBRT，认为优于单用EBRT；而一些I/II期研究则证实了大分割放疗联合吉西他滨同步放化疗的疗效和安全性。另外，在保膀胱治疗后再分期时，各项研究选择的评估手段也缺乏统一性。类似的问题还包括HCRN GU 16-257研究除了采用病理CR评估，还采用了临床CR评估，那么临床CR是否具有与病理CR同等的评估效力？尚未可知。而且如何确定临床CR等？评判的标准也需要统一。
3. 保膀胱的高选择人群如何确定
实际上，数据显示大约有26%-38%的MIBC患者会从新辅助化疗中获得病理完全缓解（pCR）5, 6, 9，而新辅助免疫治疗（PURE-01、ABACUS等研究）所致的pCR率则达到了31%-46%10-12。今年ASCO大会上的一项Atezolizumab+GC化疗作为新辅助治疗MIBC的多中心单臂2期临床研究获得的pCR率就达到了38%。这部分pCR患者其实是保膀胱策略的最佳受益者，但现在的困境是：虽然国内外已经对预测标志物开展了不少研究，但目前还没有确定的有效生物标志物去预测和发现这些获益人群。例如，PD-L1、TMB以及DDR等的预测意义在PURE-01和ABACUS这两个新辅助免疫治疗研究中表现出完全不同的结果，其预测价值未能得到重复验证。而如果不能高效的选择保膀胱人群，那么在新辅助治疗或TMT中，相应的治疗不敏感或不耐受人群就有可能错失根治性膀胱切除的最佳机会。
五、展望
最近研究发现，NAC后获得pCR的MIBC患者具有更高的基因突变数量，且其ATM、RB1、FANCC、ERCC2基因的变异与治疗应答和OS改善相关13。因此，最近开展的RETAIN、RETAIN-2研究均尝试应用二代测序（NGS）结果对MIBC患者进行区分，对于ATM、RB1、FANCC、ERCC2突变的患者，如果在TURBT+化疗和/或免疫治疗后达到cCR，则后续进行保膀胱和动态监测；未达到cCR的患者则根据再分期的情况选择根治性放化疗或RC。相关研究结果非常值得期待。此外，PURE-01和ABACUS研究还发现，代表肿瘤内综合免疫状态的多基因免疫信号与pCR显著相关10, 11。相信随着这些分子机制研究的深入和相关临床研究的开展，预测标志物如能得到进一步验证和确立，将有助于建立标志物驱动的免疫治疗和化放疗联合的新型保膀胱策略，指导和改善当代临床实践。
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