首页 > 文章详情

“靶免一体”如何改变治疗格局？储天晴教授解析依沃西单抗的全新突破

08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

近年来，免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的核心手段。然而，当前传统PD-1单抗的疗效仍存在改善空间，联合治疗虽有一定增益，却面临毒性叠加与适用人群受限等挑战。如何在提升疗效的同时保障更优的安全性，成为临床与研发领域共同关注的焦点。

随着双特异性抗体等新一代免疫药物的出现，免疫治疗正迎来机制整合与策略升级的“2.0时代”。依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，通过结构创新与靶点协同，为NSCLC治疗提供了全新的解法，也带来了更多临床遐想。

基于此，本期「肿瘤资讯」特邀储天晴教授参与访谈，从机制特性出发，深入解析依沃西单抗的疗效、安全性与临床价值，展望肺癌免疫治疗的未来发展方向。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

点击观看完整访谈视频

储天晴教授

· 上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师，临床研究中心主任

· 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗血管靶向专业委员会主任委员

· 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

· 中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员

· 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长

· 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

· 中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会常委

· 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委

· 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委

· 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长

· 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员

· 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

· 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专业委员会委员

· 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员

· 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员

· 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

· DIA临床科学专业委员会委员

· CSCO理事

· CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人

双抗突破疗效“天花板”，

肺癌免疫治疗迈入“2.0时代”

Q1：随着双特异性抗体等新型免疫治疗药物的应用，NSCLC一线治疗正加速迈入“免疫2.0时代”。作为该领域的关键临床研究，HARMONi-2引发了广泛关注。您认为其研究结果对当前肺癌一线治疗格局的演变有怎样的意义？

储天晴教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

双特异性抗体是一类能够同时识别并结合两个抗原或是抗原表位的抗体，也就是说一个药物能有两个功能。以依沃西单抗为例，它就具备同时作用于PD-1和VEGF两个靶点的能力，具有区别于传统免疫单抗的全新结构与机制。

事实上，双抗的概念早在上世纪60年代就已经被提出来了，但由于技术壁垒较高，长期未能实现临床转化。依沃西单抗作为全球第一个实现临床应用的PD-1/VEGF双特异性抗体，是由中国团队自主研发并率先完成注册上市的，标志着我国在生物药物研发领域迈出了关键一步。

这样一款具有突破性的新药能在中国率先落地并展现出良好的临床疗效，是非常令人鼓舞的。HARMONi-2研究是全球首个头对头对比帕博利珠单抗取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，在世界范围内引起了广泛的关注。结果显示，在驱动基因阴性、PD-L1阳性的初治NSCLC人群中，依沃西单抗在中位无进展生存期（mPFS）方面显著优于帕博利珠单抗（11.1个月 vs 5.8个月，HR=0.51），同时客观缓解率（ORR）从39%提高到50%，疾病控制率（DCR）从71%提高到90%；起效时间也很快（mTTR 1.5个月vs. 2.5个月）。更为关键的是，亚组分析显示无论PD-L1高表达（TPS≥50%）还是低表达（TPS 1–49%）的人群均取得了PFS的显著获益（HR分别为0.48和0.54），提示依沃西单抗的临床应用是非常广泛的。

这个结果可以说是打破了传统免疫单抗的疗效“天花板”，为临床提供了疗效更强、起效更快、覆盖人群更广的新选择，是肺癌免疫治疗从1.0时代迈入2.0时代的关键一步。随着该方案获批上市并纳入CSCO指南推荐，未来将在临床实践中继续受到验证，有望重塑肺癌一线治疗的格局。

安全可依，突破鳞癌治疗壁垒，

拓宽临床适用边界

Q2：除疗效外，治疗的安全性亦是临床实践中的关键考量。您如何解读HARMONi-2研究的安全性数据？您认为这一表现对临床实践有着怎样的启发？

储天晴教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

确实，治疗的安全性是临床实践中的关键考量。依沃西单抗不仅在疗效上展现出优势，其安全性表现也可圈可点。 HARMONi-2研究数据显示，依沃西单抗组未发现新的安全性信号，免疫相关的AE发生率与帕博利珠单抗组是相似的（≥3级irAE 7% vs. 8%），而且没有导致死亡的TRAE，最常见的TRAE是蛋白尿、实验室检查结果异常（天冬氨酸转氨酶升高、高胆固醇血症、血胆红素升高）、高血压，大部分都是1-2级，而且患者生活质量与帕博利珠单抗组相比基本上是一致的。它在疗效大幅提升的基础上保障了安全性，是非常难得的。

特别是在鳞癌人群当中，依沃西单抗的安全性表现非常突出。HARMONi-2研究中，依沃西单抗组的鳞癌患者中，67.4%为中央型，约9%存在肿瘤空洞或坏死，近4%出现肿瘤包绕重要血管，均属于易出血的高危型人群。在这一基线水平下依沃西单抗组并未观察到≥3级出血事件，这是让我们非常高兴的一点。这个结果提示，依沃西单抗具有不同于传统抗VEGF药物的优势，突破了鳞癌治疗中长期存在的安全性壁垒。后续公布的HARMONi-6研究——依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗在初治鳞癌人群的Ⅲ期临床研究——进一步验证了这一优势：在入组中央型鳞癌占比约为63%的情况下，依沃西单抗组总体安全性依然良好，与治疗相关的严重不良反应及≥3级出血事件发生率与对照组相似，说明它在鳞癌人群中有广阔的应用潜力。

所以对于临床实践而言，依沃西单抗不仅提升了疗效，而且它以良好的安全性表现突破了我们传统治疗的局限，为更广泛的肺癌患者人群提供了切实可行的新方案，带来了更安心的治疗体验。希望在后续的临床工作中大家能够积累更多的实践经验，带来更全面的认识。

“时间”“空间”双重优化，

打造“一体化”解决方案

Q3：作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗的在机制上有着怎样的特性？您如何看待这种机制创新在肺癌免疫治疗发展中的价值？

储天晴教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

一个药物的疗效好，肯定是源于它的机制。作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗具备全新结构与机制，是免疫治疗从“1.0”向“2.0”迭代的关键性成果，有望解决传统免疫单抗与抗血管药物联合使用时“协同效果有限”“毒性叠加风险高”的问题，在“时间”与“空间”两方面实现了突破。

在“时间维度”上，血管正常化和免疫激活的协同作用存在一定的时间窗，传统PD-1单抗与VEGF抑制剂联合可能存在作用时间窗的错位，影响疗效的持续性。而依沃西单抗通过“靶免一体”的结构实现同步结合，使得PD-L1/PD-1信号通路阻断效应期全程覆盖肿瘤“血管正常化时间窗”，增强了抗肿瘤反应的稳定性和深度。

从“空间维度”上说，依沃西单抗可以在肿瘤微环境中同时结合PD-1和VEGF-A，形成可溶性复合物，增强了在肿瘤组织内的富集效率和作用强度。我们从体外实验的数据中看到，在VEGF-A存在的情况下，依沃西单抗与PD-1的结合能力可提升18倍以上；而在结合PD-1后，它也能与更多的VEGF-A结合，提升4倍以上。也就是说双抗的结合能力比传统的联合应用更加强大，从而带来了更强的疗效，在空间层面提升了“靶免协同”的抗肿瘤效应。

此外，依沃西单抗还对Fc段进行了改构，减少了ADCC、CDC等效应，降低了免疫相关不良事件（irAE）发生率，所以它的安全性表现也优于传统联合方案。这些特性在HARMONi系列研究中得到了临床验证。

总的来说，依沃西单抗通过结构优化，为“免疫+抗血管”策略提供了一种更高效、安全的一体化解决方案，推动免疫治疗从联合走向机制融合，也为未来肺癌精准治疗提供了更广阔的探索空间。

责任编辑：肿瘤资讯-NY
排版编辑：肿瘤资讯-GG

08月05日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习不断进步

08月05日

江泓蝶

上海和睦家医院 | 肿瘤内科

效果的确不错

08月05日

崔俊飞

河南省直第三人民医院（河南省第三人民医院） | 外科

学习学习，共同努力