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【2021 ASCO儿童肿瘤】黄俊廷博士点评：复发或难治性神经母细胞瘤患者治疗后ctDNA水平可以作为MIBG疗效评价的潜力指标

2021年07月07日

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上作出口头报告。循环肿瘤DNA （ctDNA）在儿童神经母细胞瘤病程中的有何变化及影响？【肿瘤资讯】特邀黄俊廷博士对神经母细胞瘤患儿在接受131I-间碘苯甲胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）治疗前后的ctDNA水平研究结果点评。

文摘编号10012

Changes in ctDNA levels after MIBG therapy in patients with relapsed or refractory neuroblastoma.

复发或难治性神经母细胞瘤患者治疗后ctDNA水平的变化

研究背景

在神经母细胞瘤患儿中，可检测到循环肿瘤DNA （circulating tumor DNA，ctDNA）。但关于治疗期间，ctDNA的水平如何变化以及这些变化对于病情的影响，我们知之甚少。为了探索ctDNA在儿童神经母细胞瘤病程中的变化及影响，该研究比较评估了神经母细胞瘤患儿在接受131I-间碘苯甲胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）治疗前后的ctDNA水平。

研究方法

研究者采用了来自NANT11-01研究（NCT02035137）的血浆样本。NANT11-01研究这是一项多中心、开放标签、随机的II期临床试验，评估了复发或难治性神经母细胞瘤患者使用或不使用放射增敏剂的MIBG的效果及安全性。

采集基线期，接受MIBG治疗前72小时（Hr72）、96小时（Hr96），接受MIBG治疗后15天（D15），以及无疾病进展、接受第二疗程（C2）的患者在启动第二疗程之前的血浆样本。采用超低传代全基因组测序对样本进行ctDNA百分含量分析。

基于NANT应答标准v1.2（完全应答或部分应答的病例被认定为应答者），评估基线时的ctDNA水平与骨髓受累情况、居里（Curie）评分、RECIST疾病直径总和，以及总体反应之间的关联。

研究结果

具备基线样本的84例患者被纳入该研究分析。在37例（44%）基线时检测到ctDNA的患者中，中位ctDNA水平为32%（范围：3.9~91%）。

基线ctDNA水平与骨髓受累率（r=0.37；P = 0.0004）和居里评分（r=0.26；P = 0.018）均呈显著正相关，而与软组织区域的RECIST直径之和的相关性则不大（r=0.065；P = 0.56）。

至于治疗后ctDNA，可检出的患者比例为：Hr72 47% （34/73；中位值28%）；Hr96 50% （26/52）；

中位值28%）；D15 33% （7/ 21；中位值4%）；C2 14% （3/21；中位值50%）。

在基线、Hr72和Hr96时，有应答者和无应答者的ctDNA检出率相似，但在D15和C2时有应答者的ctDNA检出率较低。在21例C2患者中，ctDNA水平无法检测（n=18）或低于第一个治疗周期的基线（n=3）。

在基线ctDNA可检测的患者中，无应答者Hr72的中位相对ctDNA水平（Hr72 ctDNA/基线ctDNA）为0.87 （n=24），有应答者为1.16 （n=7）。相比之下，无应答者C2的中位相对ctDNA水平（C2 ctDNA/基线ctDNA）为0.56 （n = 4），有应答者为0（n = 4）。

研究结论

该研究的分析结果表明，ctDNA在相当比例的复发/难治性神经母细胞瘤患者中可检测到，且其水平与常用的疾病负荷指标相关。在接受MIBG治疗后，早期时间点（Hr72和Hr96）ctDNA水平指征的信息较少；而在D15和C2时，ctDNA无法检出的情况则在有临床反应的患者中更常见，或有潜力作为指征后期治疗反应的标志物。

参考文献

Kevin M. Campbell， Kelly S. Klega， David Stephen Shulman， Denice D. Tsao-Wei， Susan G. Groshen， Fariba Goodarzian， Rachel Berkovich， Hiroyuki Shimada， Araz Marachelian， Judith Villablanca， Julie R. Park， Meaghan Granger， Katherine K. Matthay， Brian D. Crompton， Steven G. DuBois. Changes in ctDNA levels after MIBG therapy in patients with relapsed or refractory neuroblastoma. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10012

专家点评

黄俊廷

医学博士、主治医师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主治医师
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员会委员

ctDNA 的定量研究已经在多种成人肿瘤中证明了具有临床价值，在神经母细胞瘤中也已有多个研究报道。Kurihara等人已表明，外周血中的总血浆 ctDNA 浓度，与肿瘤大小无关，能够反映肿瘤负荷1。另一方面，Wang 等人提出，血浆 ctDNA 水平与较重的肿瘤负荷有关，受MYCN扩增、LDH水平、NSE、肿瘤分期、转移和肿瘤大小的影响2。

此外，全基因组测序（WGS）检测到的 ctDNA 中肿瘤特异性突变的数量与临床疾病状态相关。ctDNA 水平的变化不仅是预后标志物，而且可以在通过成像检测之前提供疾病进展的早期预警信号。Chicard 的研究显示，19名NB患者中，在完全或部分缓解 (CR/PR)和病情进展（PD）的不同疾病状态之间，ctDNA水平中的比例存在显着差异3。从CR/PR患者中分离出的ctDNA的比例显着低于PD患者，平均比率为33%与67% (P = 0.002898)。

另一方面，Chicard的研究显示检测PD患者新出现的突变可以潜在地用于指导靶向治疗。通过全外显子测序（WES）分析检测到的ctDNA中的17个复发特异性突变在NB患者的复发时被识别，但在诊断时未被识别，而通过利用更高覆盖率的目标分析，它们在诊断时被确定为原发肿瘤中的一个小亚克隆。从而提出一种假设，具有耐药性特征的、看似不重要的肿瘤细胞为PD患者的主要克隆3。

本次ASCO汇报的这项研究是NANT11-01研究（NCT02035137）的血浆样本ctDNA的结果，基线ctDNA水平与骨髓受累率和居里评分均呈显著正相关，而与软组织区域的RECIST直径之和的相关性则不大，与之前的报道相类似。在接受MIBG治疗后D15和C2时，有应答的患者ctDNA水平为0，可以作为MIBG疗效评价的潜力指标。

参考文献

1. Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y, et al: Circulating free DNA as non-invasive diagnostic biomarker for childhood solid tumors. J Pediatr Surg 50:2094-7, 2015

2. Wang X, Wang L, Su Y, et al: Plasma cell-free DNA quantification is highly correlated to tumor burden in children with neuroblastoma. Cancer Med, 2018

3. Chicard M, Colmet-Daage L, Clement N, et al: Whole-Exome Sequencing of Cell-Free DNA Reveals Temporo-spatial Heterogeneity and Identifies Treatment-Resistant Clones in Neuroblastoma. Clin Cancer Res 24:939-949, 2018

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
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