免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中沿用最久的分子预后指标之一。在化学免疫治疗时代，IGHV未突变意味着缓解短暂、复发迅速，是判断能否使用氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗（FCR）方案的关键依据[1]。进入靶向治疗时代之后，这一指标的权重发生了分化：在持续布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗下，IGHV带来的差异被大幅削弱；而在固定疗程方案中，它仍然是复发的主要驱动因素之一[2-5]。本文梳理IGHV在两种治疗范式下的表现差异、可能的例外情形，以及中国队列在这一指标上的报告特点，讨论它在当代治疗选择中应占的位置。
本期速览
持续治疗下差异被削弱：SEQUOIA研究6年随访中，IGHV未突变亚组对比化学免疫治疗的无进展生存（PFS）风险比为0.22；ELEVATE-TN研究中该亚组两个阿可替尼治疗组均显著优于对照。
限时治疗下差异仍在：GLOW研究中伊布替尼联合维奈克拉组54个月PFS率，IGHV未突变者59%、已突变者90%；CAPTIVATE研究5.5年PFS率对应为55%与79%。
深度缓解可部分抵消：CLL14研究中，IGHV未突变且达到微小残留病（MRD）转阴（uMRD）者6年PFS率为48.5%。
中国队列报告差异较大：不同中心报告的IGHV未突变比例约在33%~60%区间，单中心数据的异质性提示外推需谨慎。
Part 1. 权重变迁，一个化疗时代的预后因子
IGHV突变状态反映的是肿瘤性B细胞是否经历过生发中心的体细胞高频突变。未突变者提示细胞来源更「原始」，其B细胞受体信号通路更为活跃，临床上表现为疾病进展更快、缓解持续时间更短。
在化学免疫治疗时代，这一指标具有近乎决定性意义。IGHV突变型患者接受FCR方案后可获得长期缓解，部分患者的PFS曲线出现平台；而未突变型患者的缓解则明显短暂。也正因如此，中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》在保留FCR与苯达莫司汀＋利妥昔单抗（BR）方案作为一线首选之一时，明确限定于IGHV突变型患者[1]。
靶向治疗改变了这一格局，但改变的方式并不一致。BTK抑制剂直接阻断B细胞受体下游信号，理论上正好针对IGHV未突变型的驱动机制；而BCL2抑制剂（BCL2i）作用于凋亡通路，其疗效与B细胞受体信号活跃程度的关联相对间接。这一机制差异，在临床数据中留下了清晰的痕迹。
Part 2. 持续治疗，差异被大幅削弱
在持续BTK抑制剂治疗的研究中，IGHV未突变亚组的获益幅度与总体人群相当，甚至更大。
SEQUOIA研究6年随访显示，随机队列中IGHV未突变亚组对比BR方案的PFS风险比为0.22（P<0.0001），而全人群风险比为0.28[2]；5年分析中对应数字为0.21与0.29[6]。也就是说，在这一亚组中，泽布替尼与化学免疫治疗的差距反而更大。
ELEVATE-TN研究6年随访中，IGHV未突变亚组的两个阿可替尼治疗组均显著优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组（P<0.0001）[4]。
这一现象的解释是直接的：IGHV未突变型患者对化学免疫治疗的应答本就更差，因此当对照组是化学免疫治疗时，靶向药物的相对获益在该亚组中被放大。从绝对值看，持续BTK抑制剂治疗下IGHV未突变与已突变患者的PFS差距明显小于化疗时代。
这一结论的实践含义是：在选择持续BTK抑制剂治疗时，IGHV状态基本不再是决定性变量。它仍有预后价值，但不改变药物类别的选择。
Part 3. 限时治疗，仍是复发的主要驱动
固定疗程方案中的情况则不同。表1汇总了几项主要研究中IGHV亚组的表现。
表1. 主要研究中IGHV突变状态对疗效的影响
从表1可以看出一个清晰的对比：在固定疗程方案中，IGHV未突变与已突变患者的PFS差距达到20~30个百分点——GLOW研究中相差31个百分点，CAPTIVATE研究中相差24个百分点[3,7]。而在持续治疗方案中，IGHV未突变亚组的获益幅度与全人群相当[2,4]。
这一差异的机制解释在于治疗逻辑本身。持续治疗依靠不间断的信号阻断维持疾病控制，只要用药不停，IGHV未突变带来的高增殖倾向就持续受到抑制。而固定疗程在停药后失去这一屏障，残留克隆的增殖能力便重新成为决定复发时间的关键变量。
因此，对拟采用固定疗程的患者，IGHV状态仍是一个需要纳入考虑的因素——它不改变方案是否可用，但影响对停药后复发时间的预期，也影响停药后随访频率的设置。
Part 4. 例外与出路，缓解深度能否抵消不良背景
上述规律存在两类例外，两者都指向同一个方向——缓解深度。
第一类例外来自MRD分层。CLL14研究报告，IGHV未突变且达到uMRD（MRD<10⁻⁴）的患者，6年PFS率为48.5%[5]。这一数字虽然仍低于IGHV已突变人群，但明显高于未按MRD分层的未突变人群整体水平——说明当缓解足够深时，IGHV带来的不利影响会被部分抵消。
第二类例外来自加入抗CD20单抗的三药方案。AMPLIFY研究中，IGHV未突变亚组对比化学免疫治疗的PFS风险比，两药组为0.69（0.48~0.97），三药组为0.35（0.23~0.53）[8]；GAIA/CLL13研究中含伊布替尼的三药组同样在该亚组表现较好[9]。三药方案取得的更深缓解，似乎正是缩小IGHV差距的原因。
沿着这一逻辑，限时治疗方案在IGHV未突变人群中的改进方向就变得清楚了：不是延长疗程，而是提高停药时的缓解深度。这也是当前评价新一代BCL2i的关键观察点之一。
就现有数据而言，索托克拉联合泽布替尼的1/1b期研究一线队列中IGHV未突变者占61%，该队列整体最佳外周血uMRD率为98.8%[10]。需要明确的是，这是单臂1/1b期研究的总体数据，并非按IGHV分层的结果，也未与任何对照组比较，因此只能说明该人群构成下的整体表现，不能推断IGHV未突变亚组的具体获益。按IGHV分层的随机证据，需等待CELESTIAL系列3期研究公布结果，两项一线研究目前均无疗效数据[11]。
小结
IGHV突变状态在当代CLL治疗中的位置，可以概括为：它决定的不再是「用哪一类药」，而是「用哪一种治疗形态，以及停药后需要多密切地随访」。
具体而言：在持续BTK抑制剂治疗下，IGHV未突变的不利影响被大幅削弱，其对比化学免疫治疗的风险比甚至优于全人群；在固定疗程方案下，它仍是复发的主要驱动，PFS差距可达20~30个百分点。这一分野对方案选择具有直接的参考价值。
两类例外则指向同一个改进方向——提高停药时的缓解深度。无论是MRD分层还是加入抗CD20单抗，能够缩小IGHV差距的因素都与缓解深度相关。这一思路目前有观察性证据支持，但按IGHV分层的前瞻性随机验证仍然缺乏。
最后需要提醒的是中国数据的特点：不同中心报告的IGHV未突变比例差异较大，约在33%~60%区间[12-13]，提示单中心数据的异质性较高，在把西方研究的分层结论应用于本土人群时应保持谨慎。
[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[2] Tam CS, et al. Sustained efficacy of zanubrutinib versus bendamustine-rituximab in treatment-naive CLL/SLL: 6-year follow-up of SEQUOIA. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2129.
[3] Kater AP, Owen C, Moreno C, et al. NEJM Evid, 2022, 1(7): EVIDoa2200006.
[4] Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Blood, 2025, 146(11): 1276-1285.
[5] Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Blood, 2024, 144(18): 1924-1935.
[6] Tam CS, Robak T, Ghia P, et al. J Clin Oncol, 2025, DOI: 10.1200/JCO-24-02265.
[7] Ghia P, Barr PM, Tedeschi A, et al. Final analysis of fixed-duration ibrutinib plus venetoclax in CLL/SLL: the phase 2 CAPTIVATE study. iwCLL 2025.
[8] Brown JR, Seymour JF, Jurczak W, et al. N Engl J Med, 2025, 392(8): 748-762.
[9] Fürstenau M, Robrecht S, Cramer P, et al. Blood, 2026, 147(25): 3025-3038.
[10] Tam CS, Lasica M, Verner E, et al. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 3891.
[11] ClinicalTrials.gov. CELESTIAL-TNCLL (BGB-11417-301), NCT06073821 [EB/OL]; Shadman M, et al. CELESTIAL-TNCLL-2 trial design. ASCO 2026.
[12] Wang X, Li L, Wang X, et al. Front Oncol, 2022, 12: 885150.
[13] Xia Y, Fan L, Wang L, et al. Oncotarget, 2015, 6(7): 5426-5434.
排版编辑：肿瘤资讯-Yuna
苏公网安备32059002004080号
