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【2021 ASCO儿童肿瘤】孙斐斐医生点评：R/R儿童实体肿瘤基因组学纵向分析显示时间异质性，对精准诊疗或有指导意义

2021年07月01日

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上作出口头报告。复发或难治性（R/R）儿童实体肿瘤的基因组基础特征如何？为进一步研究和诊疗有何参考意义？【肿瘤资讯】特邀请孙斐斐医生对250例R/R儿童实体肿瘤的整合全外显子组和转录组分析结果及其对未来儿科肿瘤精准诊疗指导意义进行点评。

摘要号10006

Integrated whole-exome and transcriptome analysis of 250 treatment-refractory or relapsed （R/R） childhood solid tumors.

250例难治性或复发性（R/R）儿童实体肿瘤的整合全外显子组和转录组分析

研究背景

既往研究中，主要基因组图谱研究已经协助确定了儿童肿瘤的分子景观，目前这些基因组特征通常仅被用于未经治疗的儿童肿瘤诊断。尽管随着诊疗水平的进步，儿童肿瘤患者的总生存率有所提高，但顽固性或复发性（R/R）实体肿瘤的儿童患者预后仍然较差。目前，R/R疾病的基因组基础特征不太明确，亟待解决。这项研究描述了几项精准医学研究（NCT01355679， NCT01802567， NCT02162732）中，来自202名儿童的250例R/R实体肿瘤的整合基因组和转录组分析，以期为R/R患儿后续的临床研究及诊疗提供参考。

研究方法

肿瘤-正常全外显子和和肿瘤mRNA测序由Ashion分析公司承担进行，总共对20例患者的纵向肿瘤样本进行了测序。发现的基因组改变包括：单核苷酸变异、缺失突变、拷贝数改变和基因融合。整合基因组学和转录组学研究分析包括微卫星不稳定性评估、免疫基因组谱分析和功能基因富集分析。

研究结果

测序共发现46种肿瘤类型，总体分为4大类，包括：肉瘤（36.1%；n = 73），神经母细胞瘤（29.2%；n = 59），中枢神经系统肿瘤（23.3%；n = 47），其他罕见肿瘤（11.4%；n = 23）。

对于具有全外显子组测序数据的患者，78.3% （n=144/184）的肿瘤存在至少一个已知癌基因的改变；超过三分之一（39.1%；n=72/184）的患者存在一个已知癌基因的致癌融合和/或致癌/可能致癌的热点突变；25%（n=46/184）的肿瘤有症状性融合，且最常发生在肉瘤中；8.7%（n=16/184）的患者中发现了致病性或可能致病性种系变异。

在5种不同的肿瘤类型中检测到微卫星不稳定性。尽管几乎所有的肿瘤（94%，n=173/184）都具有至少一种预测性强结合抗原，超过四分之一的肿瘤缺乏这些新抗原的转录表达，抑或是MHC I分子表现为低表达。此外，一组肿瘤显示出共抑制免疫检查点分子PD-L1表达上调。

转录分析和功能基因集合富集分析确定了与免疫信号通路、发育信号和细胞信号传导通路相关的交叉病理肿瘤集群。纵向分析显示了时间异质性，指示复发时重新活检对靶向治疗计划的重要性。

研究结论

综上所述，这些数据表明R/R儿童实体肿瘤具有共同的分子特征，这些特征反映了潜在的生物学特征，说明了综合分析对R/R疾病的分子引导治疗的重要性。

参考文献

Sara A. Byron， William P. D. Hendricks， Abhinav B. Nagulapally， Karl Dykema， Jeffrey Bond， Hsien-Chao Chou， Jun S. Wei， Xinyu Wen， Hue V. Reardon， Sara Nasser， Tyler Izatt， Daniel Enriquez et al. Integrated whole-exome and transcriptome analysis of 250 treatment-refractory or relapsed （R/R） childhood solid tumors. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10006

专家点评

孙斐斐

医学博士、主治医师

中山大学附属肿瘤医院儿童肿瘤科博士
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
国际儿童肿瘤协会（SIOP）会员
医疗专长：从事儿童肿瘤内科治疗（化学治疗、靶向治疗、免疫治疗）。特别擅长儿童青少年恶性淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、肾母细胞瘤、骨和软组织肿瘤、肝母细胞瘤、生殖细胞瘤等各种儿童恶性肿瘤的化疗等综合治疗。

儿童期发生的肿瘤与成人期发生的肿瘤有着根本的不同，在细胞起源、流行病学、遗传复杂性、驱动因素突变和潜在的突变过程等方面与成人恶性肿瘤有着明显的差异。基因组学研究为患者提供实时分子分析和更精确的作用机制治疗提供了可能性。除了肿瘤内在的发现和机制外，儿童肿瘤的免疫微环境也具有和成人肿瘤不同的特征。尽管既往全世界已有多个研究分析儿童肿瘤的基因组图谱，但复发难治性（R/R）实体肿瘤的基因组基础特征仍不太明确，值得进一步研究。

本次ASCO汇报的这项研究是一项针对难治性或复发性儿童实体肿瘤的整合全外显子组和转录组进行分析的研究，对于未来儿科肿瘤的精准诊疗或有指导意义。该研究重要的发现之一是其纵向分析显示了时间异质性，提示复发时肿瘤出现了优势克隆的变化，说明了重新活检对靶向治疗计划的重要性。此外，该研究结果中还有其中几个重要发现：①儿童肿瘤的致癌基因具有较高的一致性，78.3%的肿瘤存在至少一个已知癌基因的改变，超过三分之一的患者存在一个已知癌基因的致癌融合和/或致癌/可能致癌的热点突变；②尽管部分肿瘤显示出共抑制免疫检查点分子PD-L1表达上调，但存在免疫原性低的问题；③较高比例（25%）的肿瘤被发现存在驱动基因的融合；④8.7%的患者中发现了致病性或可能致病性种系变异，这说明复发病人中具有较高的遗传相关风险。

进一步研究儿童实体瘤的分子特征，包括其潜在的基因组改变和与微环境的相互作用，可补充我们目前对儿童肿瘤诊断和治疗的理解，以及使用更准确的预测方法进行临床前研究，开发和尝试新的治疗药物。

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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