2021年ASCO会议上公布了北美版REGONIVO和LEAP-005研究的结果，结果并不出人意外。微卫星稳定型（MSS）晚期肠癌三线的治疗一直以来是晚期肠癌治疗的难点，一直处于困局之中。免疫治疗时代MSS肠癌治疗似乎星光黯淡。但是我相信星星之火，可以燎原，在不断地探索前进中一定可以找到更大的突破口来改善这部分肠癌患者的预后。
中国人民解放军总医院 肿瘤医学部 肿瘤内科主任
第五届中央保健委员会会诊专家
第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专委会委员
军队肿瘤学专业委员会 委员、军队微血管专业委员会常务委员
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会 委员
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
早在2015年在KEYNOTE-016 Ⅱ期研究[1]就告诉我们，微卫星稳定型（MSS）的肠癌患者无法从免疫单药治疗中获益。这些深深地刻在我们脑海中的印象一直使得免疫治疗始终走不到MSS肠癌的后线治疗中。2017年5月瑞戈非尼在中国上市，2017年被写入CSCO指南的肠癌的三线治疗；2018年9月在中国获批的呋喹替尼，2019年被写入CSCO指南； 2019年8月TAS-102在中国获批既往治疗失败的肠癌的后线治疗，2020年加入到CSCO指南的肠癌三线的Ⅰ级推荐。免疫治疗是否可以在MSS肠癌当中有所突破，成为很多研究者探索的问题。2019年ASCO上REGONIVO Ⅰb期研究[2]为我们带来了惊喜。在肠癌队列中纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+瑞戈非尼治疗晚期肠癌的患者中，25例晚期肠癌患者客观缓解率（ORR）36%（MSS患者的ORR为33%），中位无进展生存期（PFS）7.9个月 (95% CI 2.9个月~ 未达到)，中位总生存期（OS）没有达到，12个月的OS率达68%。所有缓解者均为PS 0和男性、肺转移患者。2020年ASCO-GI上公布更新结果 (REGONIVO, EPOC1603)，结直肠癌中位PFS仍为7.9个月，OS未达到，预计1年OS率68%，ORR率仍为33%(MSS)。在亚组分析中发现，PD-L1 CPS≤1的患者中位PFS明显差于CPS＞1的患者（6m vs. 未达到，P < 0.05），TMB高（N = 6）（＞ 22.55）的患者中位PFS为7.9个月，而TMB ≤ 22.55（N = 17）的患者中位12.5个月。REGONIVO本身产生的意义是深远的，生存获益远远超过了既往MSS肠癌的研究数据，产生了未来可能影响临床实践的结果。数据的更新也提示我们或将提供新的预测疾病进展的生物标志物，为未来开展研究更好的筛选最佳获益人群。那么为什么免疫联合小分子的抗血管生成TKI类药物会在免疫豁免或缺陷的MSS型肠癌患者中打破僵局。第一，VEGF抑制可使肿瘤血管恢复正常，增加T细胞应答的高效启动和活化，并重组典型的免疫抑制肿瘤微环境，从而表明肿瘤免疫治疗和抗血管治疗之间具协同作用[3]。第二，在小鼠肠癌模型中，瑞戈非尼对肠癌细胞RAW264.7的CSF-1R有抑制作用[4]，这是一种参与巨噬细胞募集并分化为M2巨噬细胞/TAMs的受体，进一步减少巨噬细胞的浸润。第三，Reg联合抗PD-1抗体的抗肿瘤活性优于瑞戈非尼单药，支持了冷（免疫豁免型）肿瘤的有效免疫致敏的依据。
同样2021年ASCO上一项开放性、单臂、Ⅱ期研究（NCT04126733）评估了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗北美患者的安全性和有效性，瑞戈非尼剂量从120 mg减少至80 mg 每日一次（QD），或从80 mg QD减少为80 mg 隔天一次，结果表明5例患者获得部分缓解（PR），这些患者在基线时均未发生肝转移，ORR为7%，对于无肝转移的亚组患者，ORR为22%。在探索生物标志物分析时，在有可用基线肿瘤样本（N = 40）的患者中，细胞毒性T细胞（CD3+/CD8+/Granzyme B+）、调节性T细胞（FoxP3+）和巨噬细胞（CD68+）的基线高表达的患者PFS延长。以中位数为界值，血浆中较低水平的血管生成生物标志物（如血管内皮生长因子-D、血管生成素-2和血管性血友病因子）也与较长的PFS有关。整体来看，在北美人群中，瑞戈非尼+纳武利尤单抗联合治疗的疗效与在日本人群中的结果不一致。我们中心去年也报道了呋喹替尼联合信迪利单抗（PD-1抑制）在三线及三线以后的晚期肠癌的有效性[5]，结果同样复制不出日本人群的结论，但是也看到了一定的有效性，ORR为15.38%，疾病控制率（DCR）57.69%，中位PFS 108天。同样的作用模式，2021年ASCO上也报道了仑伐替尼+帕博利珠单抗用于既往经治的实体瘤患者的Ⅱ期多队列研究中结直肠癌队列结果（LEAP-005），中位PFS为2.3个月（95% CI 2.0~5.2个月），中位OS为7.5个月（95% CI 3.9个月~未达到）。ORR为22%，DCR为47%。从北美和中日数据看来，目前PD-1抑制联合TKI类抗血管生成药物整体的ORR在7%~33%之间，中位PFS最长的是7.9个月，其余研究PFS也基本在3个月左右。
当然免疫+模式还在肠癌免疫治疗中存在多种可能，多项探索也逐步公布了初期结果。比如说将PD-1抑制剂换成PD-L1抑制剂和TKI类药物的联合结果是否可以一致，2020年ASCO大会上REGOMUNE研究[6]告诉我们瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抑制剂）在数据上并不优于REGONIVO，ORR为0，其PFS和OS基本与单药瑞戈非尼在肠癌三线治疗的数据相似。中位PFS 3.6个月（95% CI 1.8~5.4个月），中位OS 10.8个月（95% CI 5.9个月~NA）。CheckMate 142[7]提示双免治疗在微卫星不稳定的肠癌当中三线治疗客观缓解率高达51.3%，2019年CCTG CO.26 研究[8]正好探索了度伐利尤单抗联合Tremelimumab+最佳支持治疗（BSC）对比BSC用于既往对所有可行治疗不敏感的晚期结直肠癌患者的Ⅱ期研究，结果显示OS 显著延长2个月，但未改善PFS和ORR。后续同年ASCO大会上将CCTG CO.26人群分为高TMB（>20）和低TMB（＜20）组，高TMB组患者生存明显较低TMB组延长。那么PD-1抑制剂联合大分子的抗血管生成药物以及MEK抑制剂是否会带来生存的改善，2020年ASCO上报道了帕博利珠单抗+Binimetinib（MEK抑制剂）+贝伐珠单抗治疗既往多线治疗失败的转移性结直肠癌患者的Ⅱ期研究结果[9]，结果表明在免疫治疗难治的患者人群中14例（82%）患者疾病稳定（SD），临床获益率为94%。中位PFS为6.4个月（95% CI 4.2~8.9个月）。另一个IMblaze370研究[10]阿替利珠单抗联合考比替尼对比瑞戈非尼治疗既往接受过多线治疗后失败的晚期肠癌患者，Ⅰb期结果显示阿替利珠单抗联合考比替尼有一定的有效率（8%）和疾病控制率（31%），2018 ASCO-GI 后续的OS结果显示，6个月的OS率为71%，12个月的OS率为50%。但是2019年公布的结果阿替利珠单抗+考比替尼或阿替利珠单抗单药与瑞戈非尼相比，总生存结果未改善，而且会增加不良反应。还有BACCI研究中纳入既往治疗失败的患者后线采用卡培他滨+贝伐珠单抗对比卡培他滨+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗，同样也没有看到联合PD-L1抑制剂组PFS和OS的延长，虽然有效率提高了1倍（4.35%提高到8.54%）。2021年ASCO又报道Vactosertib（一种高选择性和有效的TGF-β 1型受体抑制剂）和帕博利珠单抗联合治疗经治的MSS型转移性结直肠癌的疗效和安全性，64%的患者经三线以上既往治疗，30%的患者接受了瑞戈非尼治疗，整体ORR（RECIST）为16%，mPFS（RECIST）1.3个月，中位OS为15.8个月。抗LAG-3抗体MK4280（favezelimab）联合帕博利珠单抗在经治的晚期MSS结直肠癌中首个人体Ⅰ期研究也在2021年ASCO上公布，初步结果看来与单一疗法相比，联合疗法（包括MK-4280A）具有很好的抗肿瘤活性，尤其是PD-L1 CPS≥1的患者。总结一下从这些免疫联合模式的探索中我们可以看出些许的曙光，但是缺乏大型的Ⅲ期临床试验验证。免疫联合靶向治疗药物取得了一定的突破，目前REGONIVO就在Ⅲ期临床验证当中，我们也期待期结果的公布是否会改变临床实践。
整体看来，目前REGONIVO研究是肠癌免疫治疗中获益最显著的试验，其Ⅰ期试验的主要研究终点超过了CSCO推荐的方案，但因证据级别低，并没有被写入指南。从其他免疫联合的探索中MSS结直肠癌患者可能从免疫联合治疗中获益，一系列以抗PD-1/PD-L1为基础的联合治疗研究（免疫+免疫、免疫+局部治疗、免疫+靶向）正在开展中，以探索通过增强免疫治疗，如何让冷肿瘤变成热肿瘤仍然是长期以来的方向。如何寻找MSS群体潜在获益人群，常见的生物标志物如TMB、PD-L1表达在某些研究中看到了预测疗效的潜质，还需更多高级别证据的支持。免疫治疗在MSS肠癌后线治疗何去何从，只能通过时间来告诉我们，我们只需要去不断前进探索，永不放弃。
[1] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015. 372(26): 2509-20.
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[9] Grothey A TJ, Arnold D, et al. Fluoropyrimidine (FP) + bevacizumab (BEV) + atezolizumab vs FP/BEV in BRAFwt metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from Cohort 2 of MODUL – a multicentre, randomized trial of biomarker-driven maintenance treatment following first-line induction therapy. EMSO 2018, Abstract LBA19 .
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