编译：张田力
来源：肿瘤资讯
Abstract 4012：Poster Discussion Session Sat, 8:00 AM-11:30 AM
Nivolumab（nivo）治疗晚期肝癌（HCC）的临床I/II期安全性及抗肿瘤活性分析：CheckMate-040剂量递增研究的中期分析
MarkusH.Moehler,Johannes-GutenbergUniversita¨tMainz,Mainz, Germany
背景：利用索拉非尼（sor）对晚期肝癌患者实施治疗，OS为11个月； sor治疗失败后使用最佳支持治疗后的中位OS为7-8个月。Nivo是一个完全人源的IgG4单克隆抗体PD-1蛋白抑制剂。它在肝细胞癌中的安全性和初步抗肿瘤功效，已在晚期肝癌患者多剂量递增I/II期试验随访至3年后进行评估。
方法：患者已经组织学证实为晚期肝癌，Child-Pugh （CP）评分≤7，曾经失败，拒绝或无法耐受sor治疗。依据病因在三个平行队列进行剂量递增试验:肝炎病毒感染非活动期，HBV感染或HCV感染。患者接受nivo 0.1-10 mg/kg治疗为期2年。主要终点是药物安全性，次要终点通过RECIST1.1和DOR对抗肿瘤活性评分；探索终点包括生物标志物的评估。
结果：该试验共入组51名患者接受nivo的治疗，CP评分基线为5分（n=44）或6分（n=7）,76%的患者出现了肝外转移，12%的患者出现血管侵袭，73%的患者发生在sor用药前。10名患者留在研究中，41名患者终止治疗，其中绝大多数（35名）是由于PD，1名患者是由于出现了ALT与AST异常升高的治疗相关不良反应（TRAE）。发生TRAE的患者数为39人（77%）；最常见的是皮疹和AST升高（各占20%）。10名（20%）患者出现3-4级TRAE；最常见的为AST升高（10%），脂肪酶和ALT升高（各占6%）。并未达到最大耐受剂量。48名患者可用来评定治疗反应。，针对患者体内有无可量化的PD-L1蛋白，反应通过IHC来评定。另外，在HCV感染的患者中观察到抗病毒反应。
结论：Nivo 有良好的耐受性和安全性。治疗产生了持续的效果，并且病情稳定在所有剂量水平和队列。报道的OS率相对于BSC的既往数据有利。临床试验信息: NCT01658878.
表3.有效性
Abstract 4073：Poster Session (Board #65), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
Tremelimumab:一个CTLA-4单克隆抗体联合大部切除术[肝动脉栓塞化疗（TACE）,射频消融(RFA)或冷冻消融术(CA)]治疗肝细胞癌（HCC）和胆道癌(BTC)患者
Austin G. Duffy, National Cancer Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, MD
背景：Tremelimumab是完全人源的单克隆抗体。它能够与活化T淋巴细胞表面表达的CTLA-4蛋白结合，从而抑制B7-CTLA-4介导的下游T淋巴细胞的活性。TACE，RFA和CA已经显示出可以通过诱导外周免疫反应从而增强抗CTLA4的治疗效果。
方法：肝细胞癌患者[CP A/B7；BCLC B/C；ECOG 0/1; sorafenib服药后（BCLC分期仅C期）]或难治性胆道癌患者入组该Tremelimumab联合大部切除术TACE,RFA或CA（第六周实施）研究。所有的BTC患者接受RFA联合
结果：该研究入组了41名患者（32名HCC,9名BTC）。特点:男性女比例为31：10；中位年龄54岁（范围42-76岁）；在HCC的患者中，有22名患者出现了肝硬化，BCLC期B/C:9/23;肝炎B/C/neg患者数为5/18/9。14名患者接受了TACE治疗，19名接受了RFA治疗（包括9名胆道癌患者），5名患者在tremelimumab治疗的第六周接受了CA治疗。3名未接受消融（由于PD）。没有出现剂量限制毒性（DLT）。最常见的毒副作用为瘙痒。17名患者在接受TACE/RFA联合治疗后，其中4名（23.5%）出现了治疗病灶外的部分缓解。12名中的10名HCV患者可量化的病毒携带量明显减少。6周的肿瘤活检查表明，仅在有临床反应的患者中，他们的CD8阳性T细胞数显著增长。流式细胞仪检测数据表明，只有在有临床反应的患者中CD4/Treg和CD8/Treg比值出现明显变化。对评估的HCC患者的中位PFS为5.7个月。
结论：使用Tremelimumab联合大部切除TACE，RFA或CA治疗晚期肝细胞癌和胆道癌患者是安全的，该治疗导致肿瘤内CD8阳性T细胞的聚集，在有治疗反应的患者的外周血中CD4和CD8阳性T细胞活化。客观确认的反应显示出令人鼓舞的临床结果--PFS为5.7个月，HCV病毒携带量可以减少。临床试验信息: NCT01853618.
Abstract 4078: Poster Session (Board #70), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
Nivolumab（nivo）治疗晚期肝癌（HCC）的安全性和抗肿瘤活性研究：源自I/II期CheckMate-040研究的剂量增大队列的中期分析
Bruno Sangro, Clinica Universidad de Navarra and CIBERehd, Pamplona, Spain
背景:肝癌和慢性炎症有着密切的联系--慢性炎症可以促进免疫抑制环境；抗PD-1治疗可能可以对抗此类抑制反应。Nivo是一个完全人源IgG4单克隆抗体PD-1抑制剂。本研究最初评估其在多剂量递增，晚期肝癌患者的临床I/II期数据；Nivo也在不同病因的肿瘤中表现出很好的耐受抗肿瘤活性。在跨线治疗中，发现了一个剂量递增期。中期结果已公布。
方法：患者已被组织学证实为晚期肝癌，CP分级为A级。在4个队列中Vivo剂量递增为3mg/kg：未感染的、sor未服用/不耐受，未感染的、sor服药中，HCV感染者和HBV感染者。主要终点是通过RECIST1.1确认ORR值，次要终点包括OS，PFS，疾病发展时间和生物标志物评估。
结果：在入组剂量递增治疗的206名患者中，75%的患者出现肝外转移，7%的患者出现血管侵袭，64%的患者发生在sor服药前。整个队列中，患者接受治疗的中位剂量为5-6（范围：1-19），104名患者（50%）出现治疗相关不良反应（TRAE），最常见的为疲劳（17%）和瘙痒（12%）。3/4级的临床不良反应出现在28名患者（14%）中；最常见的是ALT和AST升高(各占3%)。174名患者中的68名(39%)出现肿瘤负荷下降。最初，91名患者(55%)超过了18周的随访和/或PD。这些患者的ORR值为9%（8/91）[14%（3/22）未感染的、sor服药前；7%（2/27）未感染的、sor服药中；14%(3/21)HCV感染；0/21HBV感染]。6个月的OS比为69%（95%CI：0.43-0.85）。通过IHC测定观察有或无PD-L1表达的患者的临床反应。抗病毒应答在HBV和HCV感染者中测定HCV的RNA量和定量HBV表面抗原来判定。
结论：不良反应在跨nivo队列表现一致且类似于其他类型肿瘤的特征。结果为初步的，可能低估了临床反应。该数据表明在所有病因亚群以及各线治疗有效，支持正在进行的nivo肝癌治疗研究。临床试验信息：NCTO1658878.
Abstract 4010：Poster Discussion Session(Board #2), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
CheckMate032研究:Nivolumab（nivo）单独或联合ipilimumab（ipi）对晚期转移性（A/M）胃癌（GC）治疗的安全性及药物活性评估的临床I/II期、开放性研究
Yelena Yuriy Janjigian,GastrointestinalOncologyService,DepartmentofMedicine,MemorialSloan Kettering Cancer Center, New York, NY
背景:化疗难治性的胃癌是公认的致命疾病,而且不能满足临床治疗需求。Nivo是一个完全人源的抗PD-1蛋白单克隆抗体，它在实体瘤治疗方面有着较好的安全性和有效性。我们将报告在完全的晚期转移性胃癌队列中评估对实体肿瘤行nivo单药化疗和nivo联合ipi疗效的CheckMate-032研究结果。
方法：所有患者已经组织学证实为晚期转移性胃癌（GC），食管癌（EC）或胃食管交界处癌(GEC)，不论PD-L1蛋白状态，对已取得化疗进展的患者实施nivo 3mg/kg Q2W（N3）治疗，nivo 1mg/kg联合ipi 3mg/kg（N1+I3）治疗，或nivo 3mg/kg联合ipi 1mg/kg(N3+I1) Q3W x4周期治疗，直到确定疾病进展和无法耐受毒性。主要终点是ORR；其它终点包括安全性，OS和生物标志物状态。
结果：160名晚期转移性胃癌患者中，59名患者进行N3 治疗，49名患者实施N1+I3治疗，其余52名为N3+I1治疗。基线特征通过跨队列比较；大多数患者都有过≥2周期的既往治疗方案。各个级别的治疗相关不良反应（TRAE）患者分别为70%（N3），84%（N1+I3）和75%（N3+I1）。3-4级不良反应分别对应为：17%（N3），45%(N1+I3)和27%(N3+I1)。有12%的患者由于药物毒性终止治疗，在各组分别占：5%(N3)，22%和12%。任何级别的治疗相关的严重不良反应（TRSAE）和3-4级的TRSAE在各组分别占10%和5%（N3）；43%和35%（N1+I3）；23%和15%（N3+I1）。在nivo 3mg/kg联合ipi 1mg/kg治疗组中有一名患者出现5级TRSAE（肿瘤溶解综合症）。此次治疗中154名（96%）患者被认定为有效治疗，ORR：16%--14%（N3），26%（N1+I3）和10%（N3+I1），包括2名CR患者(N3中1名，N1+I3中1名)，疾病控制率(ORR+SD)为38%。OS值如下表1所示，9%的患者仍在治疗中。
结论：Nivo单独治疗和联合ipi治疗的TRAE与之前报告一致。对化疗难治性疾病患者的临床活性和OS是令人鼓舞的。以上数据支持正在进行的nivo单一治疗和联合ipi治疗A/M GC/EC/GEC的评估结果。临床试验信息：NCTO1028394.
表1.OS数据
Abstract 4011： Poster Discussion Session (Board #3)，Sat, 8:00 AM-11:30 AM
一项随机，开放性双臂II期试验在手术不能摘除的局部晚期转移性胃癌患者或胃食管交界处癌(G/GEJ)患者中比较ipilimumab（ipi）序贯治疗vs. 一线化疗（1L）后最佳支持治疗的疗效
MarkusH.Moehler,Johannes-GutenbergUniversita¨tMainz,Mainz, Germany
背景：晚期胃癌患者的预后非常不理想，中位总生存期不超过1年。Ipi作为一种单克隆抗体，能通过抑制CTLA-4受体与其配体的相互作用而增强T细胞的活性和效应T细胞浸润及活性。本研究（NCT01585987）在不能切除的局部晚期转移性胃食管交界处癌患者中采用铂类联合氟嘧啶的一线化疗后评价用ipi vs.BSC作为序贯/维持治疗的疗效。
方法：挑选的患者为超过18年（含18年）无疾病进展（PD）者，一线化疗后随机接受ipi 10mg/kgQ3W×4周期治疗后，ipi 10mg/kgQ12W 持续治疗至3年或配合最佳支持治疗。主要终点为免疫相关的无进展生存期（irPFS）；次要终点为修订后的WHO标准(mWHO)的PFS以及OS。中期分析（IA）后，该研究被叫停。本研究发表的是更新后的OS值。
结果：在被筛选的143名患者中，57名患者被随机分配到各组。在中期分析中，ipi vs BSC均没有显示irPFS的改善(HR=1.44 [80%CI:1.09,1.91]，p=0.097)。治疗相关的不良反应发生率，ipi组为72%（41/57），BSC组为56%（25/45）,最常发生的由ipi导致的不良反应有瘙痒（32%），腹泻（25%），疲劳（23%）和皮疹（18%），另外，ipi治疗组未发生胃肠道穿孔。
结论：两组的irPFS类似，中位OS均约为1年。AE和其他ipi研究表现一致。这些数据提示了在A/M G/GEJ患者中需要对实施ipi联合化疗进行长远研究。临床数据信息：NCT01585987.
表2.存活率
Abstract：3501 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
在伴或不伴高微卫星不稳定（MSI-H）转移性结肠癌（mCRC）中行Nivolumab±ipilimumab治疗：CheckMate-142中期分析结果
MichaelJ.Overman, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
背景：有证据支持MSI-H mCRC患者使用nivolumab（N）。N是一种全人源抗PD-1抗体；ipilimumab（I）是一种人源化抗CTLA-4抗体，它们在其他肿瘤中具有良好的安全性和疗效。CheckMate-142是一个评估在MSI-H和非MSI-H mCRC中N±I效果的2期研究。
方法：纳入标准未ECOG PS 0-1，≥一线治疗不能耐受/疾病进展的患者。MSI-H患者接受N 3mg/kg q2w（N3）或N 3mg/kg +I 1mg/kg q3w（N3+I1）×4周期，之后N3直至疾病进展（PD）或其他原因停药。3周期N+I的初次评估在非MSI-H患者中完成。首要终点是研究者汇报RECIST 1.1 ORR；其他终点包括安全性，OS和PFS。
结果：33名（N3）、26名（N3+I1）MSI-H患者，和3名（N1+I1）、10名（N1+I3）、10名（N3+I1）非MSI-H患者入组。82%（N3）、92%（N3+I1）MSI-H患者和100%的非MSI-H患者之前接受过≥2线提前治疗。15%（N3）、25%（N3+I1）的MSI-H患者携带已知BRAF V600E突变。17名（52%；N3）、19名（73%；N3+I1）MSI-H患者还在接受治疗。有效性结果见表格。在MSI-H患者中，26名（79%；N3）和22名（85%；N3+I1）发生治疗相关不良事件（TRAE）；最常见的为腹泻和乏力（各为27%；N3）和腹泻（46%；N3+I1）。7名（N3）和8名(N3+I1)患者发生3-4度TRAE。N3的一名患者发生了5级TRAE（猝死）。在非MSI-H患者中，中位（95%CI）PFS是1.4个月（1.2-1.9；N+I荟萃分析）。
结论：N和N+I在大多数患者中耐受性良好，并且在MSI-H mCRC患者中具有良好临床活性和生存情况。临床试验信息：NCT02060188
MSI-H疗效
N3 （n=33） | N3+I1 （n=26） | |
ORR，n（%） | 9（27） | 4（15） |
CR | 0 | 0 |
确认PR | 9（27） | 4（15） |
SD | 8（24） | 17（65） |
PD | 11（33） | 3（12） |
未确定/未报道 | 5（15） | 2（8） |
中位反应持续时间（95%CI），月 | 未达到（4.2-未评估） | 未达到（未评估-未评估） |
中位PFS（95%CI），月 | 5.3（1.4-未评估） | 未达到（未评估-未评估） |
4月PFS率，% | 55 | 80 |
中位OS（95%CI），月 | 16.3（8.3-未评估） | 未达到（未评估-未评估） |
5月OS率，% | 75 | 100 |
Abstract 3502 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM
Cobimetinib（cobi）联合atezolizumab治疗结直肠癌（CRC）的临床活性和安全性。
Johanna C. Bendell, Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN
背景：Atezolizumab（atezo；MPDL3280A）是抑制PD-L1结合到其受体PD-1和B7.1的抗体。Atezo单药在很多类型肿瘤中都证实有效。但是，在微卫星稳定性（MSS）CRC的反应率低于其他肿瘤。在临床前模型中，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHCI上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PDL1活性。因此我们开展一项cobi（MEK抑制剂）联合atezo治疗进展期实体瘤的Ib期研究。
方法：Cobi从每日20 mg爬坡到60 mg（服用21天，停7天），联合atezo 800 mg IV q2w。在实体肿瘤中，根据最大耐受剂量开放肿瘤特异性扩展队列研究，包括KRAS突变CRC，和连续活检队列等。评估其安全性，耐受性，和经RECIST v1.1标准确认的 ORR。
结果：截止2015年10月12日，入组23名CRC（22名KRAS突变，1名野生型）患者行剂量爬坡及扩展。没有观察到剂量限制性毒性，剂量递增至atezo 800 mg q2w和cobi 60 mg。CRCs患者中位安全性随访时间是3.78个月（范围，1.1-11.7）。最常见治疗相关AEs包括腹泻（69.6%），乏力（52.2%），痤疮样皮炎（43.5%），皮疹（34.8%），斑丘疹（26.1%），皮肤瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。治疗相关3-4级AEs发生率为34.8%。在≥2名患者中发生的治疗相关3-4级AE只有腹泻（8.7%）。没有5级AE发生。ORR是17%（4名PR，5名SD）。3名对治疗有反应的患者还在进行随访（范围，到数据截止时4.0-7.7个月）。3名有治疗反应的患者错义修复完整，1名未知。反应和基线PD-L1表达水平不相关。连续活检队列结果表明治疗中PD-L1上调，CD8 T细胞浸润和MHC1表达增强，这提供了联合治疗的理论依据。
结论：CRC中cobi和atezo联合治疗在最大使用剂量时耐受性良好。这些结果表明MSS CRC患者能够从cobi和atezo联合治疗中获益。临床试验信息：
Abtract 103: Clinical Science Symposium, Sun, 9:45 AM-11:15 AM
PD-1蛋白抑制错配位修复功能缺陷的结肠直肠癌的发展
Dung T. Le, Johns Hopkins University, Baltimore, MD
背景：错配位修复功能缺陷（dMMR）肠癌通常表现有高浓度的CD8阳性T细胞浸润，此特征在使用抗PD-1蛋白抗体处理后可以得到逆转。由于蛋白质在体细胞突变时产生了许许多多的具有潜在免疫性的新抗原会被人体免疫系统识别，所以此类抗肿瘤反应在多次体细胞发生突变时可以得到增强。
方法：此前我们曾报道过一项临床II期研究：评估一种用于治疗难治性dMMR肠癌的PD-1抗体，pembrolizumab（pembro）的活性。（NEJM2015）。此次，我们扩大试验，对dMMR CRC(dMMR,队列A)患者和具备配位修复功能的CRC（pMMR，队列B）患者相关数据有所更新。有2种或更多既往治疗的患者被施以pembro每14天一次 10mg/kg的治疗。共同的主要终点为第20周的药物反应和PFS。次要终点包括疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）、PFS、OS和安全性。
结果：我们总共对53例病人（A组28，B组23）进行了治疗，平均随访时间为8.7个月，dMMR结肠直肠癌病人的RR和DCR为50%（14/28，95%CI：31-69%）和89%（25/28），而具有错配位修复功能的（pMMR）肠癌患者的值分别为0%（0/25，95%CI:0-14%），16%（4/25），另外，28名dMMR肠癌患者中的21名仍在随访中。dMMR肠癌患者均未达到中位PFS以及平均OS值，而pMMR肠癌患者PFS为2.4个月（HR：=0.135，95%CI：0.043-0.191，p<0.0001）。平均OS值为6个月（HR：=0.247，95%CI：0.117-0.589，p=0.001）。dMMR肠癌患者PFS率在第24个月为61%，OS率在第24个月为66%。在这些患者中有客观反应（n=14）者，只有一人进展为对pembro继发耐药，在治疗后4.6个月发生单一脑转移。
结论：接受pembro治疗的dMMR CRC患者可获得持久的临床获益。临床试验信息：NCT01876511.
苏公网安备32059002004080号
