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【用“实例”说话】多学科综合治疗，肝癌患者实现长生存

2021年06月22日

病例分享：高峰教授 浙江大学医学院附属第一医院

病例点评：余松峰教授 浙江大学医学院附属第一医院

肝癌治疗中，新技术和新药物不断涌现，使原发性肝癌的治疗取得很大进步。手术、射频消融、经导管动脉栓塞化疗（TACE）、靶向药物、免疫检查点抑制剂，治疗手段日益增多，为患者带来更多选择。本案例的患者经过射频消融、两次手术切除，肺转移后接受两线靶向药物后续又联合免疫检查点抑制剂治疗，目前生存期已经接近4年。

病例介绍

高峰

博士，副主任医师

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
浙江省医师协会胰腺疾病专委会委员
浙江省医师协会外科医师分会秘书
《中华肝脏外科手术学电子杂志》编委
曾赴美国克利夫兰医学中心及德国基尔大学医学院进修访问
从事肝胆胰外科、肝移植的临床工作和相关基础研究

基本信息及入院情况

患者男性，58岁。2017年6月13日主因“直肠癌术后1年半，确诊肝癌并行射频消融后1年”入院。2015年11月4日患者因直肠癌于我院行直肠癌根治术，术后病理提示：直肠溃疡性中-低分化腺癌伴淋巴结转移性癌，术后给予12周期mFOLFOX6方案化疗。2016年7月12日复查增强CT时发现肝脏S8段占位，行穿刺活检病理提示为肝细胞肝癌，给予射频消融术。否认乙肝病史。

入院化验HbcAb（+），血常规、肝功能、肿瘤标志物均未见明显异常。CT提示右肝转移灶射频术后复查，原来病灶大致相仿，其后方异常密度影，考虑肝癌复发（图1）。入院诊断：肝癌复发。

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图1. 腹部强化CT（2017年6月）示肝S8段异常密度占位病灶

肝癌射频消融术后1年局部复发——手术切除

2017年6月21日患者全麻下行肝癌局部切除术，术中见肿瘤位于肝脏S8段，大小约3cm×3cm，肿瘤同右肝静脉粘连致密予以钝性分离完整切除肿瘤，术中保留右肝静脉。术后病理示混合细胞性肝癌。

根治性手术后再次局部复发——是否可以二次手术？

2018年1月17日（术后7月）患者复查CT显示右肝癌术后+结肠癌术后改变，残余肝内异常强化灶，考虑肿瘤复发，左半肝体积400cc（图2）。科室MDT讨论意见：肿瘤复发，需行右半肝切除，目前左半肝体积偏小，建议予TACE及术前门静脉栓塞术（PVE）。遂于2018年1月24日行TACE术，术后恢复顺利并于2月7日行PVE。

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图2. 腹部强化CT（2018年1月17日）示残余肝内异常强化灶

2018年3月15日复查CT显示右肝癌术后+结肠癌术后改变，残余肝内异常强化灶，考虑肿瘤复发，左半肝体积530cc（图3）。于2018年3月19日行右半肝切除术。术中见肿瘤位于右肝后叶，大小约4cm×3cm。术后病理显示为中-低分化肝细胞癌。术后病情稳定。

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图3. 腹部强化CT（2018年3月15日）示残余肝内异常强化灶

2019年2月20日（第二次手术后11个月）复查CT发现肝脏近第二肝门及尾状叶旁占位灶，较2018年10月24日CT增大，考虑肿瘤（图4）。分别于2019年3月7日、2019年5月7日行2次TACE，后病灶稳定。图片4.png

图4. 腹部强化CT（2019年2月20日）示肝脏近第二肝门及尾状叶旁占位灶

远处转移——进入晚期一线治疗

2019年8月8日患者复查胸部CT示两肺多发转移瘤（图5）。疾病进展。给予索拉非尼 400mg BID口服治疗。

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图5. 胸部强化CT（2019年8月8日）示双肺多发转移瘤

一线治疗进展——更换瑞戈非尼及联合免疫治疗

2020年6月5日患者复查CT示双肺转移瘤较前增大增多（图6）。疾病进展。改用瑞戈非尼 160mg QD治疗。2020年9月11日于当地医院复查胸部CT：双肺转移瘤较前相仿。并于2020年9月29日开始联合特瑞普利单抗（240mg Q3w）治疗。2020年12月15日复查CT诊断结论：双肺转移瘤较前明显缩小，部分消失（图7）。

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图6. 胸部强化CT（2020年6月5日）示双肺多发转移瘤较前增多

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图7. 胸部强化CT（2020年12月15日）示双肺多发转移瘤缩小，部分消失

病例点评

余松峰

副主任医师，外科学硕士

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科副主任医师
德国汉诺威医学院博士学位
日本山形大学医学部附属病院第一外科访问学者
长期从事肝胆胰外科和肝移植的临床和基础研究工作，对肝脏、胆道和胰腺的各种良恶性疾病的诊治具有丰富的临床经验
第一作者发表SCI文章8篇，主持和参与国家级和省部级科研项目5项

专家点评

现代医学技术高速发展，新的治疗技术相继出现，不断在临床上推广应用，使原发性肝癌的治疗取得很大进步。如何为原发性肝癌患者合理地选择治疗措施，为患者选择个体化的治疗策略，使患者更长、更好地生存仍需要不断的探索。手术切除目前仍是治疗肝癌的主要手段，是提高治愈率及生存期最为主要的措施。但需要强调的是术中无瘤技术及手术切缘距肿瘤的安全界限。本例患者没有肝炎背景，首次诊断时曾行射频消融治疗，病情控制近1年时间。2017年就诊仍为肝脏局部单发病灶，且直径约3cm，手术是治疗首选。手术操作中发现肿瘤同右肝静脉粘连致密，进行了钝性分离并完整切除了肿瘤，但为术后短期复发埋下了伏笔。第一次手术后7个月，患者再次局部复发，而此时残肝体积偏小，手术风险过大。经过MDT讨论为患者制定了TACE局部控制缩小病灶，PVE为手术进行准备。术前PVE最早由日本学者Kinoshita在1986年报道，其主要目的在于使未栓塞侧肝叶增生，诱导将来残存肝（Future liver remnant，FLR）体积增大、功能增强，从而为肝大部切除术提供足够的肝功能储备。PVE术在肝切除术前的应用，扩大了外科手术适应证，并且降低了术后肝衰、感染、出血的风险。本例患者经过TACE及PVE处理后，进行了二次手术切除。这为患者又带来了1年的DFS。2019年8月进展以肺部多发转移为表现，局部治疗已无计可施，全身治疗成为首选。一线标准索拉非尼治疗10个月，患者肺转移增多增大，疾病再次进展。

瑞戈非尼是最早获批肝癌二线治疗适应证的药物，在中外权威指南如NCCN指南^[1]和CSCO指南中^[2]均为二线治疗的最高级别（Ⅰ级）推荐。瑞戈非尼获批晚期肝癌二线治疗适应证的关键性研究为RESORCE研究，这项国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究共有21个国家152个中心参与，我国也贡献了156例患者。入组患者按2∶1随机入组，结果显示，既往能耐受索拉非尼治疗且索拉非尼治疗后进展、肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼组中位总生存期达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%^[3]。中国亚组数据分析结果与总体数据一致。相较于后来涌现的其他肝癌二线药物研究，瑞戈非尼死亡风险降低更为显著^[4]。

本例患者在更换瑞戈非尼后3个月评效为疾病稳定，为进一步提高疗效，患者联合了PD-1治疗。瑞戈非尼作用靶点较为广泛，可以作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1、TIE2和CSF1R等多条信号通路，除抗血管生成抑制肿瘤增殖外，还具有改善肿瘤微环境，解除Treg细胞对T细胞的免疫抑制的作用^[5]。从作用机制上来讲，抗肿瘤血管形成治疗能够打破免疫微环境的负向调控，与免疫治疗联合能够更大程度上激活T细胞，从而起到1+1>2的协同作用。本例患者在不良反应可耐受的前提下联合PD-1治疗3个月后肺转移灶明显缩小，部分消失。疗效得到提高。个体化治疗的成功为我们提供了更多治疗思路，但进一步临床推广仍需要更多的试验数据探索。

参考文献

[1] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）.

[2] 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.

[3] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017;389(10064):56-66.

[4] Llovet JM, Montal R, Sia D, et al. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018;15(10):599-616.

[5] Terme M, Tartour E, Taieb J. VEGFA/VEGFR2-targeted therapies prevent the VEGFA-induced proliferation of regulatory T cells in cancer[J]. Oncoimmunology, 2013 Aug 1; 2(8): e25156.

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责任编辑：Linda
排版编辑：Alissa