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探秘Castleman I 细胞因子IL-6 重要作用

2021年06月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。Castleman病的发病机制复杂，和多种生物学过程有关。目前认为，细胞因子IL-6在Castleman病中起到重要作用。

Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，Benjamin Castleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者^[1]。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等。

Castleman病的病因和发病机制尚无定论。随着病毒学、基因学技术发展，目前针对Castleman病、尤其iMCD的发病机制存在三种主流假说：病原体假说，自身免疫/自身炎症假说和副肿瘤假说。关于三种假说的详细介绍，请见上篇“探究‘Castleman病’发病机制，临床需要知道的三大假说”。

值得注意的是，三种发病机制假说中均存在高IL-6细胞因子水平这一异常现象。目前认为， Castleman病的主要临床症状和病理特征都可以由高IL-6水平的细胞因子风暴驱动。

细胞因子IL-6

IL-6是一种多效性细胞因子，在人体内具有广泛的生物活性。IL-6可由多种细胞（包括间皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肾小球膜细胞和各种肿瘤细胞）产生。IL-6作为一种强效的促炎细胞因子，在免疫调节、造血、炎症、宿主防御病原体和急性应激中起着重要作用。然而，IL-6表达的增加或失调也会引起各种人类疾病的发病。大量临床前和临床研究揭示了IL-6通路在炎症、自身免疫和肿瘤中的病理作用^[2]。

图1. IL-6在体内外的生理作用及引起的异常表现

IL-6通过作用于多种靶细胞产生多种作用。过度激活的IL-6在体内可以引起多系统的异常，包括中枢神经系统、免疫系统、造血系统等。

IL-6在Castleman病中的驱动作用

Castleman病、尤其是iMCD的临床症状和病理特征通常由细胞因子风暴引起，其特征是在缺乏可确定的病原体的情况下，循环细胞因子水平升高，升高的细胞因子驱动器官功能障碍和急性全身性炎症症状。尽管iMCD的病因学研究尚未得出结论，但从临床和动物研究中可以清楚地发现，IL-6是驱动部分患者的iMCD症状、组织病理学和发病机制的必要和充分条件。

升高的IL-6于1989年被首次发现与MCD相关，研究者测量了两名MCD患者切除的淋巴结培养液中IL-6水平，发现MCD淋巴结产生的IL-6水平明显高于对照（图1）。研究者还对比了两名患者切除受累淋巴结前后血清IL-6水平，发现切除后血清IL-6明显下降，且系统症状明显缓解^[3]。之后的研究显示，MCD病的临床症状随着IL-6水平的变化而变化。在疾病发作期间，MCD患者的IL-6水平会大大升高，而疾病缓解后，血清中IL-6水平明显下降^[2]。

图2. MCD患者受累淋巴结产生IL-6的情况。

2名患者（P1、P2）淋巴结的培养上清液中的IL-6活性明显升高，对照组中仅观察到较低的水平（N1、N2）。

在小鼠模型中，研究者们成功通过IL-6升高小鼠模型模拟了人类iMCD的许多特征。通过逆转录病毒过表达IL-6或是通过IL-6同源重组构建的小鼠模型都表现出与人类MCD非常相似的症状，包括贫血、粒细胞增多、多克隆高丙种球蛋白血症、脾肿大和外周淋巴结病等。而且，研究发现抗IL-6R单克隆抗体的治疗可预防大多数小鼠的症状并延长其寿命^[4]。

IL-6在Castleman病中的作用机理

在iMCD中，研究仍然未能确定在iMCD中负责产生IL-6的细胞类型，目前认为可能产生IL-6的细胞包括生发中心B细胞，滤泡树突状细胞或小泡间区域中存在的间质细胞。在HHV-8 感染引起的MCD中，其机理为HHV-8病毒可以编码病毒源IL-6，病毒源IL-6可以诱导自身细胞分泌大量人IL-6，进而促进非淋巴样细胞或浆细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)，VEGF可诱导血管增殖，而血管内皮细胞本身又可以产生IL-6，因此促进MCD的全身性表现^[5]。

当机体产生过量的IL-6后，IL-6作为浆细胞和淋巴细胞重要的生长和分化因子，可以导致MCD患者淋巴结肿大、反应性骨髓浆细胞增多症等症状。另外，IL-6可通过CD5+B淋巴细胞的过度表达来调节体液免疫反应，导致约30% MCD患者抗核抗体检测阳性，出现溶血性贫血以及其他免疫现象。此外，IL-6与其他细胞因子共同诱导多克隆T细胞生长，导致MCD患者体内存在较多活化的CD8+T细胞，且血清可溶性IL-2受体水平上升。对于其他器官及系统，高IL-6水平引起高炎症反应期，从而引起一系列生理改变：IL-6可增加肝脏产生铁稳态的肽激素调节因子，导致贫血；IL-6可抑制肝脏产生白蛋白，导致低白蛋白血症；IL-6还可诱导VEGF大量分泌，促进血管生成和血管通透性增加，引起全身性水肿及腹/胸水^[6]。

图3. iMCD发病机制模型。

三种假说机制可能是iMCD细胞因子和趋化因子风暴的原因，但无论病因如何，IL-6细胞因子和其他趋化因子风暴都是导致iMCD随后临床和组织病理学特征的主要途径。受IL-6细胞因子风暴影响的细胞/器官主要有：T细胞、血管内皮细胞、肝细胞、淋巴结间质细胞等。

其他细胞因子在Castleman病中的作用

鉴于IL-6在Castleman病中的驱动作用，用抗IL-6或抗IL-6R 单克隆抗体阻断IL-6信号传导可有效改善iMCD患者的症状和缩小淋巴结^[7]。但是，仍然存在少数iMCD患者血清IL-6水平没有升高。这说明，其他细胞因子或可溶性因子也可能驱动iMCD发病^[8]。可能与iMCD发病有关的细胞因子变化包括： VEGF升高，雷帕霉素（mTOR）通路过度激活，Janus激酶（JAK）通路过度激活，IL-1b升高和CXCL13升高等。这些新通路的发现也为iMCD患者的治疗提供了更多可能。

总结

Castleman病的发病机制复杂，可能与多种过程有关，但引发的系统症状和病理改变通常由IL-6细胞因子风暴驱动。IL-6是一种强效的促炎细胞因子，在免疫调节、造血、炎症中起着重要作用。当IL-6过度增加，可以引起淋巴结肿大、贫血、低蛋白血症和全身水肿等一系列Castleman病的系统症状。

下期预告

IL-6在Castleman病中的驱动作用也为我们提示了可能的治疗思路。对于这种罕见疾病，究竟应该如何治疗？抗IL-6治疗的有效性如何？请继续关注下期【探秘Castleman病】：纵观国内外，Castleman病患者的治疗将何去何从？

参考文献

1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.

2. Yoshizaki, Kazuyuki et al. “The Role of Interleukin-6 in Castleman Disease.” Hematology/oncology clinics of North Americavol. 32,1 (2018): 23-36.

3. Yoshizaki, K et al. “Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman's disease.” Blood vol. 74,4 (1989): 1360-7.

4. Katsume A, Saito H, Yamada Y, et al. Anti-interleukin 6 (IL-6) receptor antibody suppresses Castleman’s disease like symptoms emerged in IL-6 transgenic mice. Cytokine 2002;20:304–11.

5. Aoki, Y et al. “Angiogenesis and hematopoiesis induced by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded interleukin-6.” Blood vol. 93,12 (1999): 4034-43.

6. Fajgenbaum DC. Novel insights and therapeutic approaches in idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 29;132(22):2323-2330.

7. Nishimoto N, Sasai M, Shima Y, et al. Improvement in Castleman’s disease by hu- manized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy. Blood 2000;95:56–61.

8. Casper, Corey et al. “Analysis of Inflammatory and Anemia-Related Biomarkers in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Siltuximab (Anti-IL6 Monoclonal Antibody) in Patients With Multicentric Castleman Disease.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 21,19 (2015): 4294-304.

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