本文精选4篇在2021年5月发表的结直肠癌领域文献。
不良反应管理篇
BRAF抑制剂局部治疗降低EGFR抑制剂相关的皮肤毒性[1]
EGFR抑制剂在肿瘤治疗中因为抑制了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路而可能导致皮肤毒性，临床应用一定程度受限。BRAF抑制剂已被证实能够反常激活EGFR的下游MAPK通路，该研究在人类皮肤角化细胞的体外实验中再次证实了这一点，相比于维莫非尼，LUT014诱导pERK反常增加的幅度更高（图1）。
图1. western blot方法分析LUT014在原代人表皮角质形成细胞的MAPK信号通路中的效应
HKGS：人角质形成细胞生长补充剂
且随后进行了一项Ⅰ期临床试验，来验证BRAF抑制剂LUT014局部治疗是否可改善EGFR抑制剂诱导的皮肤毒性。10例在西妥昔单抗或帕尼单抗治疗期间出现痤疮样皮疹的转移性结直肠癌患者，分别入组LUT014剂量递增的3个队列。结果显示，LUT014耐受性良好，无剂量限制性毒性。在低剂量和中剂量组（队列1和2），初始表现为2级皮疹的6例患者的痤疮样皮疹得到改善（图2）。
图2. 队列1患者（104001）在基线时和LUT014局部用药1周后的疗效
因此，LUT014的局部治疗对于改善EGFR抑制剂相关的皮疹，是安全和有效的，这与诱导MAPK通路反常活化的机制相符合。
小编说：75%~90%接受EGFR抑制剂治疗的患者发生皮肤不良反应，可能导致治疗剂量降低、治疗中断、甚至永久停用，一定程度上限制了EGFR抑制剂的临床应用。在EGFR抑制剂与BRAF抑制剂联合治疗BRAF V600E突变的结直肠癌患者中，EGFR抑制剂诱导的痤疮样皮疹显著减少甚至未发生[2]。LUT014作为一种强效高特异性的BRAF抑制剂，为抵消EGFR抑制剂治疗中带来的皮肤毒性应运而生，通过诱导皮肤细胞的MAPK反常活化逆转pERK抑制，使得MAPK通路再活化，并将避免以系统治疗方式导致的对于抗癌治疗的干扰和产生相关毒性。
免疫治疗进展篇
西妥昔单抗与Avelumab的联合治疗：科学理论和当前临床试验概述[3]
随着免疫检查点抑制剂出现，肿瘤治疗结局得到改善。然而，很多患者不能从单药治疗中获益。因此，更多的研究探索联合治疗来发挥药物协同作用，提高临床疗效。本文中，我们主要概述西妥昔单抗与Avelumab（一种抗PD-L1的IgG1型单克隆抗体）联合治疗的理论和证据，以及进行中的研究。Avelumab被批准单药用于Merkel细胞癌和尿路上皮癌，以及联合阿昔替尼用于肾细胞癌。西妥昔单抗被批准联合化疗用于头颈部鳞癌和RAS野生型转移性结直肠癌，以及联合放疗用于头颈部鳞癌。Avelumab与肿瘤细胞和免疫调节细胞上表达的PD-L1结合，从而阻断其与PD-1相互作用，避免T细胞抑制，西妥昔单抗抑制EGFR信号通路，抑制增殖和诱导凋亡。两种治疗具有互补作用机制，还可能通过其Fc段与NK细胞结合，激活免疫系统诱导固有免疫。此外，西妥昔单抗联合化疗已被证明可诱导免疫原性细胞死亡，并导致肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞增加，这应当与Avelumab的免疫刺激作用协同。前瞻性研究将关注联合治疗，为未来治疗策略提供依据。
小编说：西妥昔单抗联合免疫治疗的探索，在多个癌种中正如火如荼地开展。结直肠癌（CRC）中包括AVETUXIRI（NCT03608046）研究，CAVE（EudraCT 2017-004392-32）研究，FIRE6(EudraCT 2018-002010-12)研究，AVETRIC（EudraCT 2019-0041501-24）研究等，其中AVETRIC研究在RAS野生人群中西妥昔单抗+Avelumab+FOLFOXIRI的强强联合方案疗效值得关注。头颈部鳞癌（SCCHN）中，LA SCCHN患者接受西妥昔单抗+Avelumab+放疗的REACH研究（NCT02999087）已完成安全性导入阶段并被批准后续试验。R/M SCCHN患者接受西妥昔单抗+Avelumab的EACH研究（NCT03494322）在安全性导入阶段观察到良好的耐受性和客观缓解率（ORR；50%）。西妥昔单抗+Avelumab+哌柏西利三联治疗（NCT03498378）在R/M患者中的研究也正在进行中。非小细胞肺癌（NSCLC），R/M鳞状NSCLC的西妥昔单抗+Avelumab+吉西他滨+顺铂的联合治疗（NCT03717155）正在进行。皮肤鳞癌（cSCC）和肛管鳞癌（SCCAC）中，对于不可切除的Ⅲ/Ⅳ期cSCC患者的ALiCE研究（EudraCT 2018-001708-12），以及局晚或转移性SCCAC的二线和后续治疗的CARACAS研究（NCT03944252）均探索西妥昔单抗+Avelumab的协同作用。西妥昔单抗与Avelumab都能够诱导天然免疫应答而可能产生累加效应，这也是西妥昔单抗作为IgG1，与帕尼单抗区分的独特性质，后者不会导致PD-L1的上调[4]。当该组合与化疗或放疗联用时，可能提供更进一步的价值。当前研究的良好耐受性支撑其成为一种有前景的治疗组合。
低肿瘤突变负荷（TMB）和PTEN突变是MSI-H/dMMR胃肠肿瘤中对于PD-1抑制剂治疗无应答的预测因子[5]
该研究在MSI-H/dMMR胃肠肿瘤中进行了一项广泛的分子特征分析，来阐明PD-1抑制剂的应答预测因子。45例MSI-H/dMMR患者，包括胃癌、结直肠癌、胆管癌、小肠癌、胰腺癌和十二指肠癌，接受PD-1抑制剂治疗。通过全外显子测序（WES）或靶向二代测序进行基因组分析，通过转录组学和多重荧光IHC分析肿瘤微环境。结果显示，相较于高TMB，低TMB患者的ORR更低（0% vs 48.8%），且PFS显著更短（2.3个月 vs 15.6个月，HR 6.20，P=0.002）（图3）。
图3. 不同TMB状态的PFS和OS。低TMB较高TMB显示出显著更低的PFS和OS
在胃肠肿瘤的常见基因改变中，仅PTEN突变与低TMB相互排斥，相比于PTEN野生患者，表现出显著更低的ORR（21.4% vs 54.8%，odds 4.45，P=0.045）。与PTEN野生型患者相比，磷酸酶结构域PTEN突变患者的ORR显著更低（12.5% vs 54.8%，P=0.049），PFS更短（2.6个月 vs 15.6个月，HR 5.04，P<0.001）（图4），肿瘤内CD8+T细胞水平更低，CD204+巨噬细胞水平更高，PI3K/AKT/mTOR 通路更富集，然而C2结构域PTEN突变的患者无此表现。
图4. 不同PTEN突变状态的PFS和OS。相比于PTEN野生，磷酸酶结构域PTEN突变显示出显著更低的PFS和OS
因此，低TMB和PTEN突变，尤其是与免疫抑制环境相关的磷酸酶结构域突变，存在相互排斥，可能是MSI-H/dMMR胃肠肿瘤中抗PD-1治疗疗效的阴性预测因子。
小编说：该项研究发现PD-1抑制剂治疗后6个月内疾病进展的20例患者中，4例TMB较低（20%），8例PTEN磷酸酶结构域突变（40%），经分析认为低TMB和PTEN突变，可能以相互排斥的方式成为抗PD-1治疗的负性疗效预测因子，当然这还需要进一步在更大的队列中去证实。回到最近热门的KEYNOTE-177研究，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，一线应用帕博利珠单抗的临床疗效得到证明。然而我们看到，缓解患者不足50%，且约30%患者存在早期疾病进展，在胃癌的探索性研究中也发现类似的情况[6]。近期EMA对于KEYNOTE-177的一项注册审批评价中，在肯定了药物上市许可科学性的同时，提及因为开放标签设计和缺乏多重对照，不允许正式的优效性声明[7]。在精准治疗和免疫快速涌现的时代，更提示我们在抗PD-1的治疗中，识别阴性预测标志物的重要性。
PTCH1突变促进免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者中的抗肿瘤活性和反应[8]
免疫治疗作为一种有效的治疗策略应用于多个癌种，包括结直肠癌，但仅有MSI-H中的部分患者能够获益。PTCH1是结直肠癌的一种经常改变的基因，它的突变导致Hedgehog（Hh）信号转导不受调节。该研究中通过单中心队列和多个肿瘤基因数据库，评价PTCH1突变和结直肠癌免疫的相关性。研究纳入21例结直肠癌患者，通过WES分析发现6例（28.6%）携带PTCH1突变。PTCH1突变亚组较野生亚组显示出更高且持久的临床获益率（100% vs 40%，P=0.017）。另外，PTCH1突变患者有更长的PFS（P=0.037，HR 0.208）和OS（P=0.045，HR 0.185）。在MSKCC的验证性队列也证实PTCH1突变与更好的预后相关（P=0.022，HR 0.290）。机制上来说，相较于PTCH1野生型，不同的抗肿瘤免疫标志物更富集于PTCH1突变肿瘤。并且，PTCH1突变肿瘤的CD8+T细胞、活化的NK细胞和M1型巨噬细胞浸润比例更高，肿瘤免疫周期中的多个基因标志物也升高。值得注意的是，PTCH1突变与TMB、杂合性评分缺失以及拷贝数变异负荷相关。该结果显示PTCH1突变是结直肠癌患者对免疫治疗反应的潜在预测因子。
本期关键信息总结：
• BRAF抑制剂局部治疗可降低EGFR抑制剂相关的皮肤毒性
• 西妥昔单抗与Avelumab联合应用具有协同互补的作用机制，多种肿瘤中联合治疗的多项研究正在进行
• 免疫治疗人群筛选需更精准：低肿瘤突变负荷和PTEN突变是MSI-H/dMMR胃肠肿瘤中对于PD-1抑制剂治疗无应答的预测因子，PTCH1突变可提高免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者中的抗肿瘤活性和反应
[1] Lacouture ME, Wainberg ZA, Patel AB, et al. Reducing skin toxicities from EGFR inhibitors with topical BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov, 2021;candisc.1847.2020.
[2] Yaeger R, Cercek A, O'Reilly EM, et al. Pilot trial of combined BRAF and EGFR inhibition in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer patients. Clin Cancer Res, 2015;21(6):1313-20.
[3] Jean Bourhis et al. Avelumab and cetuximab as a therapeutic combination: An overview of scientific rationale and current clinical trials in cancer. Cancer Treat Rev, 2021;97:102172.
[4] García-Foncillas J, Sunakawa Y, Aderka D, et al. Distinguishing Features of Cetuximab and Panitumumab in Colorectal Cancer and Other Solid Tumors. Front Oncol, 2019 Sep 20;9:849.
[5] Chida K, Kawazoe A, Kawazu M, et al. A low tumor mutational burden and PTEN mutations are predictors of a negative response to PD-1 blockade in MSI-H/dMMR Gastrointestinal tumors. Clin Cancer Res, 2021 Apr 29.
[6] Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(KEYNOTE-061): a randomized, open-lable, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2018; 392:123-133.
[7] A Trullas, et al. The EMA assessment of pembrolizumab as monotherapy for the first-line treatment of adult patients with metastatic microsatellite instability-high or mismatch repair deficient colorectal cancer.ESMO Open 2021;6(3):100145.
[8] Yanni Wang et al. PTCH1 mutation promotes antitumor immunity and the response to immune checkpoint inhibitors in colorectal cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2021 May 24.doi:10.1007/s00262-021-02966-9.
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