大量新药已进入临床开发，其中许多新药最近已被批准用于淋巴系统恶性肿瘤患者。新药的可获得性提供了额外的治疗选择，但也需要特别关注不良事件的出现。此外，新药还可能与其他药物发生相互作用，这可能会进一步增加毒性风险或导致疗效下降。在这里，我们回顾了被批准用于淋巴系统恶性肿瘤患者的非化疗新药的潜在药物相互作用。
江苏省六大高峰人才
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华中医药学会血液病分会委员
中国女医师协会靶向专业委员会委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会常委
江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专家委员会常委
江苏省研究型医院协会白血病/MDS专业委员会常委
江苏省抗癌协会白血病/MDS专业学组委员
江苏省医学会医学鉴定常任专家
美国血液学会会员
1990年南京医科大学临床医学专业毕业至南京鼓楼医院血液科工作至今。具有30年的血液病的临床、教学和科研工作经验。
中国药科大学南京鼓楼医院2020级硕士研究生
关键词
药物相互作用，淋巴系统恶性肿瘤，新药
1、引言
在过去的几年里，几种新药，包括小分子、单克隆抗体（未修饰或偶联的），以及最近的过继细胞疗法已被批准用于治疗淋巴系统恶性肿瘤。1-8除了嵌合抗原受体T细胞外，大多数新药都是长期给药（即直到疾病进展或复发或直到不良事件发生）以实现长期的疾病控制。然而，长期服药可能会导致不良事件，还可能增加与其他药物相互作用的风险。
虽然肿瘤学中的药物相互作用（DDIs）被认为是一种潜在的风险，但其频率和严重程度尚不清楚。在这里，我们回顾了目前关于潜在药物相互作用的知识，这些相互作用可能涉及最近已可用于淋巴系统恶性肿瘤患者的药物，并可能影响日常临床实践。
2、肿瘤学中的药物相互作用
同时给药的药物之间的相互作用可能会导致药物在体内的作用方式发生变化，从而改变疗效或毒性。DDIs可源自两种药物（或一种药物和替代药物、草药或食品）之间的药代动力学、药效学或药剂学相互作用。9药代动力学相互作用可以通过一种药物对另一种药物的任何药代动力学性质（吸收、分布、代谢和/或排泄[ADME]）产生影响。最具特点的药代动力学相互作用是基于细胞色素P450（CYP）肝酶，当降低（CYP抑制剂）或提高（CYP诱导剂）CYP活性的药物与CYP底物联合使用时，分别导致底物药物代谢的降低或增加。有趣的是，不仅是药物，食物或草药也会对CYP产生影响，从而干扰CYP底物的新陈代谢，比如西柚汁和塞维利亚橙子，它们分别可以作为强或中度的CYP3A抑制剂，还有圣约翰草，可以诱导CYP3A。还可以发生其他药代动力学相互作用，包括与P糖蛋白1（P-gp）药物转运体的相互作用，这可能导致药物暴露改变，最终改变药代动力学特性。10
当两种药物具有相似的作用机制（因此可能导致相加、协同或拮抗作用）或存在物理或化学不相容时，分别发生药效学和药剂学相互作用。9
药物相互作用是肿瘤学中的一个重要问题，因为癌症患者年龄较大，而且经常使用几种用于治疗癌症相关症状或伴随疾病的药物（所谓的多药联用）。11较早的系列研究主要包括实体肿瘤患者，报道多达三分之一的癌症患者暴露于潜在的DDIs。12在一个大型回顾性队列研究中13，16%的癌症患者中发现了主要的潜在的DDIs，在一个中心进行的另一项研究中，多达25%的接受抗癌治疗的患者被发现具有潜在的临床意义上的DDI。14一项也包括血液系统恶性肿瘤患者的前瞻性试验报告，在302名纳入患者中，81名患者存在潜在的临床相关DDI（27%）。15使用批准药物（主要是酪氨酸激酶和单克隆抗体）参加II-IV期临床试验的患者的数据也已公布。方案指南在10%的患者中发现了必须避免的DDIs或应谨慎使用的药物，尽管大多数受试者在药剂师审查的基础上没有临床相关的相互作用。使用Lexicomp数据库在24%的患者中检测到中到重度DDIs，其中9.4%的患者有临床相关的DDI。16
然而，尽管有这些数据，肿瘤学中DDIs的真实频率尚不清楚，关于临床后果和对其严重性的评估也缺乏标准化标准。17对于淋巴系统恶性肿瘤患者，特别是那些接受新药治疗的患者，DDIS的数据更少。最近一项在118名慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中使用Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（ibrutinib）进行治疗的研究显示，64%的患者服用可能增加伊布替尼毒性的药物，3%的患者服用可能降低其疗效的药物。18
在过去的几年里，我们对淋巴瘤生物学的理解的提高和抗体技术的进步使得许多新化合物的开发成为可能，这些化合物已经可以用于淋巴瘤和CLL患者。这些新化合物主要由小分子和单克隆抗体组成，它们具有不同的作用机制、不同的毒性和潜在的DDIs。以美国食品和药物管理局（FDA）过去5年批准的治疗淋巴瘤和新药为参考（表1），潜在的相互作用以及对其管理的建议将在下面的段落中提出。
表1 最近批准的针对已知CYP3A和/或P-gp相互作用的淋巴系统恶性肿瘤的药物。请参阅每种药物的处方信息
缩写：CYP3A，细胞色素P450 3A；P-gp，P糖蛋白1。
3. BTK抑制剂
BTK抑制剂的发展代表了近年来在治疗淋巴系统恶性肿瘤方面取得的最大的治疗成就之一。在伊布替尼获得批准后，另外两种化合物阿卡替尼（Acalabrutinib）和泽布替尼（Zanubrutinib）最近也被批准，与此同时其他药物正在临床开发中，可能会被添加到对BTK抑制剂有效的淋巴恶性肿瘤治疗列表中，目前包括CLL、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
BTK抑制剂代表了一类具有已知药代动力学DDIs潜力的化合物。第一类抑制剂伊布替尼主要由细胞色素P450 CYP3A代谢。19尽管对CLL和淋巴瘤患者的临床试验已经排除了同时使用强的CYP3A抑制剂或诱导剂的情况，但对健康志愿者的药代动力学研究和基于生理的药代动力学模型显示，当与可能与临床相关的CYP3A抑制剂或诱导剂联合使用时，伊布替尼的暴露发生了变化。20，21因此，建议避免将伊布替尼与强的CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用，如果必须使用中度的CYP3A抑制剂，应考虑减少其剂量。22除了上述CYP3A介导的可能具有临床后果的相互作用外，体外证据表明，伊布替尼也可能与利妥昔单抗相互作用，通过抑制白细胞介素-2诱导的酪氨酸激酶来拮抗其抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。23然而，这种可能的相互作用的临床意义尚不清楚。
与伊布替尼类似，第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼也主要由CYP3A代谢，它们都有相同的建议，即避免与强CYP3A抑制剂或诱导剂联合使用。当必须使用CYP3A中度诱导剂或抑制剂时，应考虑调整其剂量。24，25此外，当使用抗酸剂和质子泵抑制剂时，阿卡替尼的溶解度随着胃pH的升高而降低，导致暴露剂量显著减少。因此，建议阿卡替尼不应与质子泵抑制剂合用（由于它们的长期效应），而抗酸剂和h2受体拮抗剂可以在使用阿卡替尼后至少2小时内使用。
虽然上述报道的相互作用是基于CYP3A的药代动力学机制和调节，但BTK抑制剂还有其他潜在的相互作用值得考虑。特别是，应注意同时使用抗凝剂可能会增加出血事件的风险。同时服用华法林是禁忌的。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班经CYP3A4介导代谢。
4. 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
另一类已进入临床开发且具有自身活性的化合物主要存在于CLL和一些惰性淋巴瘤（尤其是滤泡性淋巴瘤）中，其代表是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂。在艾代拉里斯（Idelalisib）首次获得批准后，最近又开发了其他针对PI3K的化合物，其中两种化合物，库潘尼西（copanlisib）和度维利司（duvelisib），已被批准用于滤泡性淋巴瘤。
库潘尼西是一种静脉注射的泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K抑制剂），具有主要的PI3K-α和PI3K-δ抑制活性。大约90%以上的库潘尼西代谢是由CYP3A介导的。强的CYP3A诱导剂可导致库潘尼西的AUC和Cmax显著降低，不宜同时给药。另一方面，CYP3A强抑制剂会导致库潘尼西AUC显著增加，因此不应同时使用，或者在无法避免与强抑制剂联合使用的情况下，应减少库潘尼西的剂量。28
最后，度维利司是一种PI3K抑制剂，主要对PI3K-δ和PI3K-γ亚型具有抑制活性，也是CYP3A细胞色素的初级代谢产物，对于强诱导剂或抑制剂，其适应证与库潘尼西相同。此外，度维利司可导致CYP3A底物的AUC增加，从而增加这些药物的毒性，合用可能需要调整它们的剂量。29
5. 维奈克拉Venetcolax
另一种已被批准用于治疗CLL的小分子靶向药物是bcl-2抑制剂维奈克拉。与前述化合物一样，维奈克拉主要由细胞色素CYP3A4代谢。30与强或中等的CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂联合使用会增加维奈克拉的血浆浓度和暴露量，这可能会增加不良事件的风险，包括肿瘤溶解综合征，这是维奈克拉在CLL中的一个众所周知的不良事件，以及特殊递增剂量方案的原因。因此，建议避免在初始给药和递增剂量阶段同时使用强的CYP3A抑制剂。在稳定剂量的治疗过程中，应考虑替代药物或维奈克拉的剂量调整，并经常监测不良事件。强或中等的CP3A诱导剂也可以导致改变，特别是减少维奈克拉的暴露量，因此目前的建议是避免两者同时给药。
最后，维奈克拉还可能改变其他药物的暴露量，特别是它会升高华法林水平，从而增加出血的风险。因此，在服用华法林和维奈克拉的患者中，应定期检查国际标准化比率。
6. 结论
药物相互作用可能涉及最近批准的针对淋巴系统恶性肿瘤患者的新药。特别是，小分子靶向药物主要由CYP3A代谢，它们与强或中度的CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药可分别导致血浆浓度升高或降低，从而增加毒性风险或降低疗效。意识到这一问题，定期检查患者的药物，如果对潜在的DDIs有任何怀疑，请咨询药剂师，这有助于预防这些相互作用，特别是那些可能导致患者临床重大后果的相互作用。
排版编辑：熊凡
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