HER2阳性乳腺癌恶性程度较高，易复发和转移，约占全部乳腺癌的20%~30%。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗使得众多HER2阳性乳腺癌患者获得病理完全缓解(pCR)，对于肿块较大、淋巴结阳性且有较强保乳意愿的患者，新辅助治疗是很好的治疗手段。本文通过一例HER2阳性乳腺癌的病例，向大家介绍汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例简介
患者：女，33岁，未绝经。
主诉：发现右乳肿块9个月。
既往史：已婚未生育，无高血压、冠心病、糖尿病，无肝炎、结核等传染病史，无过敏史，无外伤史。
家族史：无。
体格检查：视诊，双乳不对称，右乳明显较左乳大，右乳内上象限皮肤发红，局部皮肤增厚；触诊，右乳可触及一巨大肿物，范围约10*8cm，质硬，边界欠清，活动差，触痛；右腋窝可触及多枚肿大淋巴结，部分融合，质中，无触痛。
2020.10.12影像学检查（乳腺彩超）
右乳腺低回声团，范围较大无法测量，前后径约5.7cm，BI-RADS分级 4a类；右侧腋窝低回声团，较大1.8*0.8cm，性质待查，考虑转移。
图1. 2020.10.12乳腺彩超影像
2020.11.4乳腺钼靶
检查所见：右侧乳腺呈致密型，腺体组织呈斑片、片絮、斑索密度增高影，密度不均匀，边缘模糊，右乳见一大小约7.0*4.5cm不规则高密度肿块影，边缘模糊，其内见点状钙化。右乳、乳晕皮肤增厚，乳头内陷。右侧腋部可见增大淋巴结。
诊断意见：右侧乳腺及腋部淋巴结改变，根据BI-RADS分类为5类。
图2. 2020.11.4乳腺钼靶X线摄片
2020.11.4 CT检查
右乳占位：考虑乳腺癌并右侧腋窝淋巴结转移；左肺下叶外侧基底段疑似炎性结节，建议随诊复查；肝多发占位，性质待定，建议MRI进一步检查；头颅、颈部、盆腔CT平扫及增强扫描未见异常。
注：肝脏超声造影，肝局灶性病变，S4，1个，结合超声造影，考虑腺瘤或FNH (局灶性结节状增生)；超声引导下经皮肝内肿块穿刺活检病理：支持上皮样血管平滑肌脂肪瘤。
图3. 2020.11.4 CT影像
2020.11.5全身骨显像
全身骨显像未见明确骨转移征象；右侧乳腺软组织摄取显像剂。
2020.11.16双乳腺MRI
检查所见：右乳体积增大，右乳腺体结构紊乱，内见不规则团块状长T1长T2信号灶，边缘清楚，DWI高b值明显弥散受限，ADC图呈低信号，大小约6.6*8.0cm，增强扫描呈明显持续强化，病灶与右侧胸大肌分界不清；右侧乳腺局部皮肤增厚。右侧腋部见多枚肿大淋巴结，增强扫描明显强化，较大者大小约0.7*1.0cm。
诊断意见：右侧乳腺及腋部淋巴结改变，根据BI-RADS分类为5类。
图4. 2020.11.16乳腺MRI影像
术后病理提示：（右乳肿物）乳腺浸润性非特殊型癌，2级。
免疫组化：ER (-)，PR (-)，HER2 (2+)，Ki-67（50%）。
HER2-FISH：HER2基因有扩增。
图5. 2020.10.28活检标本HE染色图片和HER2-FISH图片
诊断意见：1. 右乳浸润性非特殊型癌 cT4N2M0 IIIB期， HER2+/HR-，因查体右乳皮肤泛红，局部皮肤增厚，影像提示右乳肿物与皮肤分界不清，故考虑有皮肤侵犯，故分期为T4；2. 肝上皮样血管平滑肌脂肪瘤。
治疗方案及疗效评估
治疗方案：新辅助化疗，策略定为TCbHP方案。
于2020.11.11、2020.12.3、2020.12.26、2021.1.19、2021.2.8、2021.3.2分别行6周期TCbHP（多西他赛+卡铂+汉曲优®+帕妥珠单抗）。
用量：汉曲优®，首剂8mg/kg，后6mg/kg d1, q3w；帕妥珠单抗，首剂840mg，后420mg d1, q3w；多西他赛108mg d2, q3w；卡铂700mg d2, q3w；
疗效评估
彩超：右乳肿块，复查较前缩小；右腋窝未探及异常肿大淋巴结及肿块。
图6. 从左往右：2020.10.12彩超影像、2021.3.1彩超影像
乳腺钼钯：右乳病灶范围较前缩小。
图7. 从左往右：2020.11.4钼靶影像、2021.3.18钼靶影像
CT检查：右乳肿块、右侧腋窝多发增大淋巴结较复查前缩小。
图8. 从左往右：治疗前CT影像、3周期后CT影像、6周期后CT影像
肿瘤标志物：CEA呈下降趋势
图9. 癌胚抗原CEA与糖基抗原CA125测定
安全性观察：在新辅助治疗过程中，患者耐受性良好；心脏彩超结果显示心脏形态结构及瓣膜活动未见异常，治疗期间监测心电图，未见新发的心律失常，且QTcF间期均为正常范围。
图10. 心电图监测
2021.03.19行右侧乳腺癌根治术+前哨淋巴结探查术与右腋窝淋巴结清扫术
术中冰冻：右腋窝前哨淋巴结7枚，无癌。
术后常规病理：1.（右乳）新辅助治疗后乳腺癌改良根治术标本，少许高级别导管原位癌，未见脉管癌栓，未见神经侵犯，乳头、皮肤及基底切缘均未见癌累及。2. 淋巴结共46枚，均未见癌转移（0/46）。
免疫组化：1. CD10、P63、CK5/6（+），提示肌上皮存在，支持导管内癌诊断；2. 肿瘤细胞显示：ER（强+，约60%），PR (-)，HER2（1+），Ki67（约40%+）。
新辅助治疗后反应分级（Miller-Payne分级系统）：5级。
病理分期：TisN0M0
临床疗效评估为pCR。
图11. 术后病理图片
术后辅助治疗
计划曲妥珠单抗+帕妥珠单抗靶向强化1年；放疗；内分泌治疗(戈舍瑞林+阿那曲唑)；
案例小结
在2020版CSCO-BC指南中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）。该患者为HER2+/HR-，较年轻，制定TCbHP新辅助方案，经过6个周期的治疗，乳腺原发灶、右侧腋窝多发增大淋巴结缩小，术前疗效评价为PR，术后病理证实为pCR，且患者耐受性良好。
新辅助治疗的目的和意义不仅在于降期保乳保腋窝，也具有药敏筛选作用。通过新辅助治疗获得pCR的患者，说明对治疗方案敏感，对术后辅助治疗和预后评估具有指导意义。HER2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型，抗HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案中具有不可替代的作用。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用，对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。
专家点评
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案
患者活检组织病理检测结果显示ER (-)，PR (-)，HER2 (2+)，Ki-67（50%），HER2-FISH检测结果显示HER2基因有扩增；结合影像学信息诊断临床分期为cT4N2M0 IIIB期。根据CSCO-BC指南，新辅助治疗的适应证应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿进行个体化治疗。满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：肿块较大（＞5cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性、有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。通过新辅助治疗，可将不可手术的乳腺癌降期为可手术、不可保乳降期为可保乳、不可保腋窝降期为可保腋窝，并且可为医生提供药物药敏信息，从而指导后续治疗。本案例中结合患者年龄、肿瘤分子分型、临床分期以及自身意愿，选择新辅助治疗方案是合适的。
2、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案的选择
多项研究显示，乳腺癌的分子亚型在一定程度上决定了新辅助治疗获得pCR的比例[1,2]。在一些高度侵袭性的乳腺癌亚型中如HER2阳性、TNBC，患者更容易从新辅助治疗中获益[1]。SABCS 2012的一项研究表明，患者年龄是pCR的独立预测因素，35岁或以下女性乳腺癌患者接受新辅助治疗后得到pCR的几率高于年长患者，表明年轻的女性更可能从新辅助治疗中获得pCR[3]。NSABP B18与B27两个大型临床研究表明术前新辅助治疗获得pCR是生存的重要指标[4]。2014年Lancet 发表一项大型Meta分析，纳入12 个临床试验、12993例乳腺癌患者，再次证明pCR 可以预测长期期生存（EFS/OS)[1]。
PEONY研究是在亚洲人群中开展的III期随机对照新辅助治疗研究。试验组患者给予多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗4周期，对照组给予多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂新辅助治疗4周期，TH/THP 4周期治疗后两组患者均接受手术治疗。结果显示试验组与对照组的tpCR率分别为39.3%和21.8%[5]；KRISTINE研究则证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性[6]；基于此，2020年CSCO-BC指南中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）[7]。所以本案例中治疗方案选择TCbHP是合适的，同时我们也观察到汉曲优®联合帕妥珠单抗及多西他赛和卡铂用于新辅助治疗，疗效显著，患者心室活动在正常范围内，耐受性良好。
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科一区 主任医师
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会化疗学组全国委员
中国南方肿瘤协作组乳腺癌专业委员会常务委员
广西临床肿瘤学会副会长
广西临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会主任委员
广西医学会肿瘤化疗学分会副主任委员
广西抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
广西抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常务委员
广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员
广西抗癌协会第七届理事会理事
中华医学会广西疼痛学分会常务委员
1、HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗是标准治疗方案，生物类似药的替代显示出同样好的效果
乳腺癌患者中有20%~30%的比例为HER2阳性，这是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型。过去即使接受放化疗、手术切除等常规综合治疗，HER2阳性乳腺癌患者的预后仍不理想，曲妥珠单抗的问世极大地改善了这类乳腺癌患者的治疗结局，拉开了抗HER2靶向治疗的序幕。汉曲优®（曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zercepac®）于2020年7月及8月先后在欧盟和中国上市，为首个中欧双批的国产单抗类生物类似药，国际多中心Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗在免疫原性、安全性和有效性等方面无临床统计学差异[8]，有异曲同“优”之效。本案例中使用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，采用TCbHP新辅助治疗方案，术后病理达到了pCR，获益显著，且患者耐受性良好，这为以后生物类似药的应用提供了很好的参考。
2、HER2阳性乳腺癌术后治疗方案的选择
2019 ASCO大会上，KRISTINE研究公布了3年的随访数据，数据显示PH双靶新辅助实现pCR的患者，术后继续接受PH双靶辅助治疗的3年iDFS率高达97.5%[9]。2019年NCCN乳腺癌指南第三版中提出，在新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性患者，应完成一年的抗HER2治疗[10]。2020年CSCO指南也建议对于术前使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的患者，若达到pCR，I级推荐为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（1A），II级推荐为曲妥珠单抗（2B）。因此术后辅助治疗方案考虑双靶继续治疗1年。患者术后病理检测为ER阳性，对于几乎所有ER阳性乳腺癌患者，都建议进行辅助内分泌治疗，以预防转移性疾病、局部复发和对侧肿瘤的发生。基于SOFT和TEXT临床试验的结果，对于辅助内分泌治疗的绝经前女性患者，如存在较高复发风险（如发病年龄轻、高级别肿瘤、淋巴结受累），应考虑卵巢功能抑制（OFS）+芳香化酶抑制剂(AI)治疗。考虑到患者年龄及分期情况，戈舍瑞林+阿那曲唑的治疗方案可行[11-12]。
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