2021年1月15~17日召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上PRODIGE 28-UCGI 27-TIME UNICANCER 研究[1]结果公布，【肿瘤资讯】特邀请到四川大学华西医院沈亚丽教授、文凤博士对该项研究做简要点评。
研究背景
对于不可切除、转移性结直肠癌（mCRC）患者在一线双药化疗±贝伐珠单抗治疗后疾病控制后，与观察相比，氟尿嘧啶±贝伐珠单抗可显著改善无进展生存（PFS），但无总生存（OS）的显著改善。尽管抗EGFR抗体单药治疗在RAS野生型mCRC显示出抗肿瘤活性，但少有研究探索抗EGFR单药在无化疗间隔（CFI）的维持治疗作用。
研究方法
这是一项多中心、非比较、随机II期临床研究。患者入组标准为：1）不可切除的RAS野生型mCRC；2）既往接受过1线治疗；3）≥18岁；4）PS评分 0~2分。不可切除mCRC在接受FOLFIRI+西妥昔单抗（q2w）4个月治疗后若疾病可控，则按照1:1随机分为A组（西妥昔单抗组）或B组（观察组），直至疾病进展/不可耐受的毒性/死亡。分层因素包括肿瘤反应、研究中心、基线Köhne评分、和血小板计数。在CFI期间若出现肿瘤进展，将重新进入FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8个周期。每8周进行疗效评估。研究设计详见图1。
图1. 研究设计
主要终点为开始维持治疗后的6个月无进展率（PFR）及全因死亡率。次要终点为总缓解率（ORR）、至治疗失败时间（TTF）、PFS、总生存（OS）、安全性等。
研究结果
2014年1月~2019年4月，在35个医学中心共纳入214例患者，最终入组139例并随机分配（A组，67例；B组，72例），患者基线特征详见表1。
表1. 患者基线特征
中位随访时间为30个月。A组和B组维持治疗开始后的6个月PFR分别为34.3%和6.9%，A组和B组随机开始后6个月的PFS率分别为41.2%和13.1%，中位PFS分别为5.3个月和2.0个月。安全性上，任何级别的治疗相关毒性在A组都更为常见，详见表2。
表2. 毒性反应事件
研究结论
本研究中，西妥昔单抗维持治疗组未达到主要终点。但是，有临床意义的PFS差异在两组间的置信区间没有任何重叠且临床应用安全。因此，包含抗EGFR单抗的维持治疗方案有待进一步优化且需临床试验来验证。
四川大学华西医院腹部肿瘤科副教授
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会 委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会 常务委员
四川省肿瘤学会胆胰肿瘤专委会 常务委员
四川省医师协会泌尿外科分会膀胱癌学组 委员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会 委员
四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会 委员
毕业于四川大学华西临床医学院，获肿瘤学博士学位
曾赴美国MD Anderson肿瘤中心/City of Hope国家医疗中心联合培养
共发表SCI论文30余篇，其中第一作者或并列第一作者20篇
负责国家自然科学基金一项，参与多项国家级及省部级课题
四川省抗癌协会抗癌药物专委会委员兼秘书
四川省免疫学会肿瘤免疫专委会委员
随着靶向药物在mCRC的应用，一线治疗中使用化疗联合靶向治疗的中位PFS可以达到10~12个月，但是一线治疗一段时间后，当治疗达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，是持续治疗、维持治疗还是间隙治疗[2-8]？OPTIMOX研究显示仅22%患者其无化疗间期（CFI）大于3个月，这种暂停治疗的模式可能仅适用于低危患者。多项研究已经证实，与持续治疗和间断治疗相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是必要的，是适合多数患者的一种治疗策略，既能够减少持续治疗的不良反应，又能延缓肿瘤复发转移时间，延长患者无进展生存期，改善晚期肿瘤患者整体生活质量[9]。
因此，一线治疗3到6个月后是患者最大获益的时候，对于治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗。对于一线治疗阶段无法使用靶向药物而仅使用化疗的患者，可以采用单用化疗药物（卡培他滨或5-FU）维持治疗；对于一线接受抗VEGF靶点的mCRC来说，贝伐珠单抗联合卡培他滨/氟尿嘧啶维持方案仅延长PFS，未能延长OS；对于一线化疗联合EGFR单抗后能否用EGFR单抗继续维持治疗，一直存在争议。从西妥昔单抗抗肿瘤作用机制及药物安全性来说是符合维持治疗药物高效、低毒的特点[10]。既往COIN-B（II期）研究中两组分别采用西妥昔单抗+FOLFOX诱导后间断治疗和诱导后西妥昔单抗维持治疗，结果提示两组mPFS分别是12.1个月 vs. 14.3个月，OS分别为16.8个月 vs. 22.2个月，结果显示对于全RAS/BRAF野生型的患者西妥昔单抗维持治疗生存获益更明显[11]。MACRO-2研究是西妥昔单抗+mFOLFOX6诱导后西妥昔单抗单药维持对比持续治疗的II期研究，两组PFS（9.8个月 vs. 8.9个月）及OS（22.2个月 vs. 23.6个月）无统计学差异，证实西妥昔单抗作为维持治疗有不劣于持续治疗的疗效[12]。另一个MACBETH研究中mFOLFOXIRI 联合西妥昔单抗诱导化疗后采用西妥昔单抗 vs 贝伐珠单抗单抗维持治疗，西妥昔单抗维持相对于贝伐珠单抗维持观察到更好的疗效，但是没有显著性差异[13]。
本研究中，西妥昔单抗维持治疗与观察组的ORR分别为75%和69%，6个月的PFS率分别为34.3%和6.9%，中位PFS分别为5.3个月和2.0个月。虽然结果没有达到统计学差异，但是已经从临床上看到了两组的差异。抗EGFR单抗的维持治疗方案有待进一步优化且需临床试验来验证，如本土研究中正在进行的RAS野生型晚期结直肠癌一线化疗联合西妥昔单抗治疗后卡培他滨联合西妥昔单抗维持治疗的探索研究（TJCC005），期望能得到更多的西妥昔单抗维持治疗的证据。
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排版编辑：肿瘤资讯-Yoly
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