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推陈出“欣”·经验之谈｜BR方案一线治疗粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，4周即达CR

2021年06月03日

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病例点评：中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授

病例提供：中国科学院大学附属肿瘤医院陈曦教授

粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是一组发生于粘膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%~8%。MALT淋巴瘤通常临床进展缓慢，但多数患者确诊时病变范围广泛，晚期复发者比较常见且多为难治性，部分患者可能转化为侵袭性淋巴瘤。MALT淋巴瘤的治疗需结合患者的累及器官、疾病分期、体能状态等综合评估。目前最常用的方案为以利妥昔单抗为基础的R-CHOP、R-COP、BR等方案。但R-CHOP治疗后仍有较高的复发率，老年或体能状态差的患者难以耐受。研究显示，苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR 方案）在MALT淋巴瘤一二线治疗中均取得了良好疗效。本例通过一例老年MALT淋巴瘤患者经一线选择BR方案诊治过程，表明BR方案作为MALT淋巴瘤的治疗选择，疗效确切，安全性好，其长期疗效有待进一步观察。

大咖点评

杨海燕教授

中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

主任医师、医学博士

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年血液肿瘤协会委员

中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委

浙江省抗癌协会血液分会委员

浙江省医师协会血液分会委员

病例提供

陈曦教授

中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科

主治医师

2017年毕业于浙江大学医学院

血液科硕士研究生

以第一作者发表SCI及国内I级期刊论文数篇

主要研究方向：淋巴瘤、骨髓瘤的精准化诊治

病例介绍

临床资料

患者男性，73岁，因“上腹部疼痛1月”于2020年5月6日就诊。患者1月前无明显诱因下出现上腹部疼痛，表现为绞痛，每天3-4次，每次持续数分钟，可自行缓解。于当地医院就诊，查胃镜提示胃体多发浅溃疡，活检病理提示粘膜相关性肿瘤，建议至上级医院就诊。遂来我院就诊。入科时患者诉偶有上腹部疼痛，NRS评分1-2分，无恶心呕吐、头晕头痛、呕血黑便、发热盗汗等不适。既往史、个人史、婚育史、家族史无殊。查体：神志清，精神可，心脏听诊未闻及病理性杂音，双肺呼吸音偏低，腹平软，上腹部压痛不明显，未及异常包块，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，ECOG评分1分。

辅助检查

血常规：WBC 12.1×10⁹/L，中性粒细胞百分比82.5%，血红蛋白、血小板正常范围。

生化：白蛋白39.6g/L，LDH 260 ↑ U/L，CRP 5.88mg/L，其余肝肾功能、电解质正常。

血沉：41 ↑ mm/h。

凝血功能、PCT、尿常规、便常规无殊。

乙肝表面抗体、乙肝核心抗体阳性。

骨髓穿刺：1.片中粒系增生明显活跃，反应性首先考虑；2.片中未见明显淋巴瘤细胞累及。骨髓流式：未见异常B淋巴细胞。

2020-5-9 胃镜：胃多发浅溃疡，恶性考虑，结合病理。幽门螺杆菌：阴性。

2020-5-9 超声胃镜提示局部溃疡侵犯肌层。

2020-5-11 肠镜：结肠肝曲粘膜病变，请结合病理；结肠多发息肉。

2020-5-12 胸部CT：两肺多发片状影，不除外淋巴瘤浸润，请结合临床。前纵隔少许软组织影，建议复查。

屏幕快照 2021-06-03 下午3.59.22.png

2020-5-13 PET：1. ①结肠肝曲局部肠壁增厚，FDG代谢增高（SUVmax约7.5），淋巴瘤浸润符合；②双肺多发结节及肿块（大者位于右肺中叶，最大层面约3.5cm×5.1cm，SUVmax约12.3），FDG代谢增高，考虑淋巴瘤浸润；③胃壁薄厚略不均，未见明确异常占位及FDG代谢增高灶，请结合临床。 2. 鼻咽后侧壁略增厚，FDG代谢浓聚，淋巴瘤浸润不除外，请结合鼻咽镜检查。

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2020-5-17 鼻咽镜：鼻咽黏膜大致正常，未活检。

入院诊断

粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（IVA期，IPI评分4分，侵犯胃、结肠、肺）

治疗经过

● 2020-5-14、6-11予第1-2周期BR方案化疗：利妥昔单抗600mg d1，苯达莫司汀125mg d2-3，过程顺利。2周期后胸部CT：两肺多发片状影，范围较2020-05-15明显缩小。

治疗前：

屏幕快照 2021-06-16 上午10.54.47.png 2周期后：

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2周期后复查CT，胃肠镜，疗效评价CRu。

● 2020-7-8、8-5予第3-4周期BR方案化疗，剂量同前。4周期后复查PET：1. 结肠肝曲肠壁未见明显增厚及FDG代谢增高影，Deauville评分1分；2. 双肺野内多发软组织密度结节，伴FDG代谢轻度增高，Deauville评分2分，较前明显好转。4周期后疗效评价CR。

● 2020-9-3、9-29予第5-6周期BR方案化疗，剂量同前。6周期后胸部CT：两肺多发片状影，对比2020-9-28PET-CT基本相仿。

治疗前：

屏幕快照 2021-06-16 上午10.56.28.png

2周期后：

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6周期后：

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6周期后复查CT，胃肠镜，疗效评价CR。

大咖点评

粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是一组发生于粘膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7%~8%，是一种惰性、亲器官淋巴瘤，可发生于任何上皮或粘膜组织。MALT淋巴瘤最常发生部位是胃肠道，其他部位可见于肺、涎腺、甲状腺、眼附属器、皮肤等组织器官^[1]。MALT淋巴瘤通常临床进展缓慢，但多数MALT淋巴瘤患者确诊时病变范围已经比较广泛，晚期复发者比较常见^[2]，且多为难治性，部分患者可能转化为侵袭性淋巴瘤^[3]。MALT淋巴瘤的治疗需结合患者的累及器官、疾病分期、体能状态等综合评估。局限性MALT淋巴瘤患者放疗和全身性化疗均有潜在的治愈性。但对于Ⅲ、Ⅳ期MALT淋巴瘤，当淋巴结或器官广泛浸润，应当给予全身性化疗。目前最常用的方案为以利妥昔单抗为基础的R-CHOP、R-COP、BR等方案。但R-CHOP治疗后仍有较高的复发率，且复发出现在短时间内。老年或体能状态差的患者难以耐受。因此，临床上迫切需要R-CHOP方案不敏感或不耐受患者的治疗措施。苯达莫司汀是兼具烷化剂功能和抗代谢功能的双功能氮芥衍生物，为化疗优选药物，无交叉耐药，在多种病理类型的淋巴瘤中均显示出很好的疗效。

Kiesewetter等^[4]回顾性分析了苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）治疗胃复发性MALT淋巴瘤的疗效，结果显示完全缓解（CR）率为71%（10/14），部分缓解（PR）率21%（3/14）。治疗相关不良反应轻微，主要为血液学不良反应，但未导致治疗延迟或药物减量。MALT 2008-01研究^[5]显示，新发的MALT患者接受BR方案治疗，3个疗程后，CR率为75%，总反应率100%，只有25%的患者接受了超过4个疗程的治疗，治疗结束时98%的患者达到CR，ORR 为100%，中位随访43个月后，未达到中位无事件生存期。 2 年和4年无事件生存（EFS）率分别为93%和 88% ，最常观察到的3-4 级不良事件是血液学不良反应：淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、白细胞减少的发生率分别为33%、20%和5%，仅5%和7%的患者报告了 3-4级发热性中性粒细胞减少症或感染。国内吴少杰等^[6]报道的BR方案治疗胃外复发MALT淋巴瘤的总反应率为90%（9/10），CR率为80%，在中位随访24个月（5~43个月）内，仅1例患者间断使用BR方案治疗，5个月后因疾病进展死亡。其他9例患者仍生存，并处于淋巴瘤缓解期。主要不良反应为血液学不良反应，但程度均较轻，其余的非血液学不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，不需要住院治疗。美国和意大利11个癌症中心对纳入的118例结外边缘区淋巴瘤（EMZL）患者（中位年龄是61.5岁）的一项回顾性研究显示，经BR一线治疗，中位治疗周期数是6，患者5年PFS为72.3%，5年OS为85.6%^[7]。以上研究均显示BR方案是MALT 淋巴瘤患者的一种有效且耐受性良好的一线治疗方法。

本中心的这名老年患者明确诊断为MALT淋巴瘤，累及胃、结肠和肺，疾病分期为IVA期，IPI评分4分，一线予BR方案治疗，共使用6周期，2周期即达到CRu，起效迅速，治疗期间患者耐受性好，远期效果有待进一步观察。

令人欣喜的是，本中心后续又入组了6例MALT患者，初治组100%达到CR，复发难治组100%达到PR，总反应率100%，86%的患者Benda使用了4~6疗程，仅1例只用了2疗程（因皮疹，患者放弃使用）。从目前使用的有限病例来看，BR方案一线治疗效果显著，不良反应发生率低，是初治MALT患者的优选方案，由于样本量较少，具体疗效有待通过大量临床数据证实。

参考文献

1.DefrancescoI, ArcainiL. Overview on the management of non-gastric MALT lymphomas[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2018, 31(1):57-64.

2.RadererM，StreubelB，WoehrerS，et al. High relapse rate in patients with MALT lymphoma warrants lifelong follow-up [J]. Clin Cancer Res，2005，11(9)：3349–3352.

3.HitchcockS，NgAK，FisherDC，et al. Treatment outcome of mucosa-associated lymphoid tissue/marginal zone non-Hodgkin's lymphoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52(4)：1058–1066.

4.Kiesewetter B, Mayerhoefer ME, Lukas J, et al. Rituximab plus bendamustine is active in pretreated patients with extragastric marginal zone B cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). Ann Hematol. 2014 Feb;93(2):249-53.

5. Antonio Salar, Eva Domingo-Domenech, Carlos Panizo, etal. First-line response-adapted treatment with the combination of bendamustine and rituximab in patients with mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma (MALT2008-01): a multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet, 2014, 12(1): e104-e111.

6.吴少杰, 涂三芳, 郑雅玲, 等. 苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗胃外复发黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 [J] . 白血病·淋巴瘤,2015,24 (10): 598-600.

7. Frontline Bendamustine and Rituximab in Extranodal Marginal Zone Lymphoma: An International Analysis. 2020ASH, Poster 2050.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Grace