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【第五届35under35初赛作品】CDK4/6抑制剂的进展与临床应用

2021年06月01日

作者：孙家燕

医院：朝阳市第二医院

孙家燕

主治医师

1990年04月，2013年7月毕业于锦州医科大学临床医学专业；2013年12月始一直就职于朝阳市第二医院；2013年12月参加工作始至2020年6月从事内科临床医疗工作；2019年6月晋升为主治医师；2020年6月至2020年8月于中国医科大学附属盛京医院肿瘤内科进修学习；2020年9月至今从事肿瘤内科医疗工作；2020年7月锦州医科大学同等学力硕士研究生毕业。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，且均呈上升趋势[1]。GLOBOCAN2018年数据显示，发达国家(日本除外)发病率大于80.0/105，而在大多数发展中国家则低于40.0/105。虽然中国女性乳腺癌发病率(36.1/105)和死亡率(8.8/105)在世界范围内相对较低，但是均呈上升趋势，年度变化百分比分别为3.9%和1.1%。由于人口基数大，中国女性乳腺癌发病人数及死亡人数均居世界首位[2-3]。

乳腺癌是一种严重危害女性健康的恶性肿瘤。随着对乳腺癌发病机制认识的不断深入和分子生物学技术的发展，乳腺癌的治疗进入了分子靶向治疗的新时代，并不断取得新进展。目前，针对乳腺癌的分子靶向药物不断出现，主要包括针对雌、孕激素受体的内分泌治疗药物，针对表皮生长因子受体2的药物，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）→蛋白激酶B（Akt）→哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制剂、抗血管生成药物，针对BRCA1/2突变的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂等。由于某些信号通路异常可发生于不同分子分型乳腺癌中，因此同一类分子靶向药物在不同分子分型乳腺癌中存在交叉使用。

随着肿瘤分子生物学研究的进展，晚期乳腺癌的临床治疗理念逐渐趋向精准化。HR阳性HER2阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%，探讨新的治疗策略以突破此类患者面临的传统治疗瓶颈意义重大。HR阳性HER2阴性乳腺癌的靶向治疗起步较晚，自首个细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6抑制剂哌柏西利于2015年进入临床应用于治疗HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者之后，这类分子靶向药物的应用显著改变了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存结局也随之获得突破性改善[4]。

细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6抑制剂为HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的临床管理模式带来革新。众所周知，人类成年以后，正常细胞有丝分裂周期大多逐渐减慢，这主要受到周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族的控制。其中，CDK4和CDK6主要控制细胞有丝分裂周期由DNA合成前期进入DNA合成期、完成DNA复制和蛋白质合成。肿瘤细胞的基本特征之一就是有丝分裂周期失控而疯狂分裂繁殖，这主要由于CDK4和CDK6过度活跃引起。根据PALOMA-3、MONALEESA-3、MONARCH 2研究结果，CDK4/6抑制剂辉瑞哌柏西利、诺华瑞博西利、礼来阿贝西利先后获得批准联合阿斯利康氟维司群用于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗失败患者，从而三分天下。

哌柏西利:哌柏西利是第1个上市的CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞增殖。PALOMA-1试验是关于哌柏西利联合来曲唑的Ⅱ期临床试验，结果显示，对于绝经期ER阳性、HER-2阴性的转移性或局部复发、无手术指征的乳腺癌患者，哌柏西利与来曲唑联合用药能延长患者的PFS[5]。2016年美国临床肿瘤协会(AmericanSociety of Clinical Oncology，ASCO)年会上报告了Ⅲ期PALOMA-2试验的结果，与PALOMA-1试验结果相似。据此，美国食品与药品管理局(Food and DrugAdministration,FDA)批准哌柏西利联合来曲唑用于绝经后晚期或转移性ER阳性、HER-2阴性乳腺癌的初始内分泌治疗。PALOMA-3试验结果显示，对于ER阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，哌柏西利与氟维司群联合治疗比安慰剂与氟维司群联合治疗，能获得更长的PFS和相对较高的生活质量[6]。因此，美国FDA批准哌柏西利与氟维司群联合用于治疗接受内分泌治疗但病情进展的HR阳性、HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌。哌柏西利治疗早期乳腺癌、与阿那曲唑联合用于早期乳腺癌的新辅助治疗、与来曲唑联合用于绝经期早期乳腺癌的新辅助治疗、与内分泌治疗联合用于Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌等大量相关研究正在进行中，并获得了较好的效果[7]。

瑞博西利:瑞博西利是另一种选择性CDK4/6抑制剂，联合内分泌治疗可显著延长患者的PFS。MONALEESA-2和MONALEESA-3试验中，探讨了瑞博西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑、瑞博西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗绝经后HR阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的效果，结果显示，瑞博西利与来曲唑联合能显著提筒患者的PFS，18个月的生存率为63.0%，氟维司群联合瑞博西利可延长PFS 8个月[8-9]。基于这两项试验结果，瑞博西利获得美国FDA的批准并于2017年上市。目前，瑞博西利已获得美国FDA、欧洲药品管理局以及美国国家综合癌症网(NationalComprehensive Cancer Network,NCCN)指南推荐,联合芳香化酶抑制剂用于绝经后HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗。MONALEESA-7试验旨在评估瑞博西利与他莫昔芬(tamoxifen，TAM)或芳香化酶抑制剂与黄体生成素释放激素类似物联合治疗既往未接受内分泌治疗的HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性，结果显示，瑞博西利联合芳香化酶抑制剂可使患者的PFS增加近14个月[10]，OS显著延长，死亡风险比降低到0.712。这是迄今第1个证实CDK4/6抑制剂一线治疗可以延长乳腺癌患者OS且有统计学有意义的研究。CDK4/6抑制剂相关的研究正从绝经后患者扩展到绝经前患者，从晚期患者扩展到早期患者，节节推进，逐步扩大应用范围。

阿贝西利：阿贝西利最新在中国获批的CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞增殖，阿贝西利的适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER-2女性乳腺癌患者[11]。MONARCH plus的III期临床研究，队列A入组了306名之前未接受过系统治疗的进展期乳腺癌患者，分别接受阿贝西利或安慰剂联合非甾体类芳香酶抑制剂作为初始内分泌治疗。队列B入组了157名初始内分泌治疗后进展的患者，分别接受阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗。结果显示，队列A中，阿贝西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂组患者的中位无进展生存时间长于安慰剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂组（未成熟vs 14.7个月，HR：0.499,p = 0.0001）。队列B中阿贝西利组中位无进展生存时间与安慰剂组相比也有显著性差异（11.5 vs 5.6 个月，HR：0.376;p < 0.0001)）。阿贝西利联合非甾体类芳香酶抑制剂或氟维司群耐受性良好，且安全性数据与阿贝西利既往研究结果一致。阿贝西利最早于2017年9月获FDA批准上市，之后在日本、欧盟获批。12月31日日，礼来乳腺癌新药阿贝西利片（Abemaciclib）在国内的上市申请获得NMPA批准，成为继哌柏西利后国内上市的第2款CDK4/6抑制剂。

2021年3月25日，国家药品监督管理局药品审批中心官方网站公示：中国恒瑞原研CDK4/6抑制剂达匹西利（SHR6390）结束征求异议，已纳入突破性治疗品种。

HR阳性和HER-2阴性局部晚期和（或)转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者，均是CDK4/6大抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。骨髓广泛转移临床化疗耐受性差的患者，可以考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗。基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌患者，利何考虑使用CDK4/6抑制剂联合氯维司群或CDK4/6抑制剂联合AI治疗[12-13]。辅助内分泌治疗结束1年后复发或初诊即为转移性的HR阳性和HER-2阴性乳腺癌患者，可考虑CDK4/6抑制剂联合AI治疗。

内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂已成为治疗HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的标准初始治疗方案。在临床实践中，联合治疗方案显示出强大的治疗效果，为晚期乳腺癌患者带来良好临床获益的同时，也明显降低了不良反应。此外，CDK4/6抑制剂的应用范围，从晚期绝经后患者到绝经前患者，从晚期患者到早期患者，逐步扩展。对于接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合依维莫司或CDK4/6抑制剂或PI3K抑制剂将会为患者带来进一步获益[14]，PI3K抑制剂在CDK4/6抑制剂后线治疗上也显示出巨大潜力。