针对靶向驱动突变的靶向治疗革新了肺癌的诊疗模式，延长了患者的生存。以EGFR-TKI为首的靶向治疗极大的改善了EGFR突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）人群的预后，且是口服药物，服用方便，高效低毒，受到临床医生和患者的喜爱。尤其是3代EGFR-TKI的出现，更是将EGFR突变的晚期NSCLC患者的PFS延长至18.9月，OS接近40个月，是目前EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线优选方案，但靶向药物的耐药问题不可避免，是摆在临床医生面前的难题。以PD-1/PDL1为首的免疫检查点抑制剂的出现进一步改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治疗格局，独特的“长拖尾效应”给患者带来了长生存的希望，随着KEYNOTE024的5年随访结果的发布，PD-L1高表达人群的5年生存率更是首次提高至30%以上，再次见证了免疫治疗的优异疗效。目前研究显示PDL1高表达患者免疫治疗获益更多，而EGFR突变患者往往存在更低的PD-L1表达水平，因此这部分人群往往难以从免疫治疗中获益，虽然研究者进行了大量的尝试，但收效甚微，因此为了破局EGFR突变免疫治疗的禁忌，可能需要实施更精准的分层、探索特异的预后指标，最大化治疗收益。下面本文将对免疫治疗在EGFR突变患者中的治疗现状进行阐述。
肿瘤学博士 郑州大学第一附属医院肿瘤内科二病区主治医师，河南省呼吸与危重症学会肺癌分会青委会秘书，ASCO会员，ESMO会员，CSCO会员。主持河南省省部共建项目1项。发表专业论文十余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文4篇，相关研究被ASCO、ESMO录用为壁报展示
1线单药疗效不增反降
KEYNOTE001研究纳入了4例未经EGFR-TKI治疗的患者接受帕博丽珠单抗治疗，客观缓解率（objective response rate,ORR）达到了50%，中位无进展生存期（progression free survival, PFS）5.25月，中位总生存（overall survival，OS）18.63月，与接受帕博丽珠单抗治疗的26例EGFR-TKI经治例患者相比（ORR4%，中位PFS1.87月，中位OS4月），表现更佳[1]，但样本量小，研究结果有待验证。因此，为了进一步验证免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）在EGFR突变人群1线治疗中的价值， NCT02879994研究应运而生，研究计划纳入EGFR突变且PD-L1表达≥1%（DAKO22 C 3）未经TKI治疗的患者，但遗憾的是，研究被提前终止，该研究纳入25例患者，其中82%的患者未接受过任何治疗，64%的患者为EGFR敏感突变患者，73%的患者PD-L1高表达（PD-L1≥50%），11例患者接受了帕博丽珠单抗治疗，但仅有1例患者有效（ORR 9%），但后续分析发现该例患者实际为EGFR野生型患者[2]。无独有偶，纳武单抗单药同样被证实在EGFR突变人群的疗效较野生型患者更差[3]。这一研究进一步证实ICI单药在1线治疗中获益有限，不能作为EGFR突变患者的1线治疗选择。与之对应，EGFR突变患者接受EGFR-TKI 治疗的ORR在60-80%，中位PFS 9-18.9月，毫无疑问，EGFR突变患者优选EGFR-TKI获益更为显著。
后线单药获益有限
1项纳入“CheckMate057”、“KEYNOTE010”、“POPLAR”、“OAK”研究的荟萃分析发现，ICI单药治疗EGFR突变的经治患者疗效差于EGFR野生型患者[4]。这一点在KEYNOTE001研究中同样得到了证实[1]。在II期ATLANTIC研究中，度伐利尤应用于3线或以后的EGFR突变患者，疗效仍然不尽人意，但是研究发现PDL1高表达患者（PD-L1≥25%）有效率要优于PDL1低表达患者（PD-L1<25%），与既往报道的结论类似[5]。此外，西班牙的一个研究组也发现，在45例接受阿特珠单抗治疗的EGFR突变患者中，虽然观察到了一定的抗肿瘤疗效，但较EGFR野生型患者表现更差，且出现更多的免疫相关不良反应[6].值得注意的是，有研究发现EGFR突变可能是ICI治疗超进展的风险因素之一[7]。由此可以得出结论：免疫单药在EGFR突变人群中应用价值有限，不应成为这部分人群的治疗选择。
免疫联合TKI－１＋１≯２
Rudin及其团队发现，厄罗替尼联合阿特珠单抗1线或2线治疗EGFR突变的患者的ORR达到75%，中位PFS在15.4月，但同时3-5级的毒性高达43%，因此，选择这一联合方案时应慎重[8]。另外一项研究也发现，56例EGFR突变患者1线接受度伐利尤联合吉非替尼治疗后的ORR可以达到63%，中位PFS10.1月，但同样观察到了更多的高级别不良反应[9]。TATTON研究同样告诉我们，度伐利尤单抗联合奥希替尼1线治疗EGFR突变患者的ORR为70%，2线应用于T790M突变阳性的患者的ORR在67%，而后线用于T790M突变阴性的患者的ORR仅为21%，提示继发T790M突变的患者可能更能从免疫联合靶向治疗中获益，但相关的不良反应同样值得关注[10]。以上研究提示PD-L1单抗联合TKI治疗有一定的抗肿瘤活性，但疗效不能令人满意，TKI单药的有效率在６０－８０％，且毒性更低，联合治疗并未提高疗效，反而增加了毒性。同时，研究显示PD-1抑制剂联合TKI反而降低了疗效。1项评价厄罗替尼联合纳武单抗的I期研究显示，后线使用该联合治疗模式的ORR仅为15%[11]。无独有偶，另一项I/II期研究中，厄罗替尼/吉非替尼联合帕博丽珠单抗1线治疗EGFR突变患者的ORR为41.7%,疗效表现差强人意，而且相应的3级以上毒性显著增加[12]（表1）。综合以上研究表明，目前ICI联合EGFR-TKI的治疗模式疗效未显著增加，但毒性增加明显，提示我们这种联合治疗模式在临床中价值有限，应慎重选择。
表１PD1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI的疗效与毒性
来自于2020ASCO education book
化免联合模式仍需探索
IMPOWER130研究共纳入44例EGFR突变患者，接受阿特珠单抗联合化疗组32例，化疗组12例，未观察到2组间疗效差异[13]。另一项值得关注的研究是IMPOWER150研究，该研究证明了免疫联合抗血管生成治疗+化疗优于抗血管生成治疗联合化疗，但免疫联合化疗组并未显示出优于抗血管生成治疗联合化疗的趋势[14]。此外CheckMate012研究中， 6例EGFR突变患者， 1线接受纳武单抗联合化疗后突变患者的OS与PFS短于野生型患者（mPFS:4.8 vs. 7.5 月, mOS: 20.5 vs. 24.5月），但值得注意的1年OS率在突变患者与野生型患者间没有差异，造成这一现象的原因一方面是因为样本量小，此外OS更容易受后线治疗影响也是可能的原因，因此对结果的解读应慎重[15]。此外，国内学者在2019年世界肺癌大会上曾报道1项II期研究数据，该研究应用toripalimab联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变患者，ORR在50%，且获得了7个月的中位PFS，提示靶向联合化疗在后线治疗中有一定的疗效，EGFR-TKI治疗失败的患者或可以选择这一治疗模式[16]。目前，探索化免联合模式前瞻性III期研究正在进行当中，旨在评价ICI联合化疗在EGFR-TKI经治的EGFR突变患者中疗效，期待最终的结果公布，为EGFR突变人群的免疫治疗提供一个明确的结论（表1）。除此之外，对于EGFR突变患者TKI治疗后发生小细胞转化的患者免疫联合化疗模式是否有效仍然需要探索，IMPOWER133研究和CASPAIN研究告诉我们免疫联合化疗在小细胞肺癌1线治疗中能够获得生存获益，这些研究为EGFR突变患者发生组织学类型转化的群体提供了一种治疗思路，但应注意的是，一线组织类型转化后的患者可能仍然存在敏感突变，因此，免疫联合化疗方案是否有效仍需要研究证实（图１）[17]。目前已有多个临床试验在进行当中（Keynote-789，NCT02864251，ORCHARD，NCT03242915）。
双免联合
目前免疫联合免疫治疗模式在EGFR突变人群中的疗效存在争议。1项多中心回顾性研究纳入了16例接受PD-（L）1单抗联合CTLA-4单抗治疗的EGFR突变患者，ORR为0%，疾病控制率（DCR） 为４３.５％[18]。KEYNOTE021研究纳入10例EGFR突变经治的患者，接受帕博丽珠单抗联合伊匹木单抗治疗后仅1例获得客观缓解（ORR10%），再次表明这种联合模式的低效性.然而，在CheckMate012研究中，6例EGFR突变的经治患者在接受纳武单抗联合伊匹木单抗治疗后获得了50%的有效率，而EGFR野生型患者的ORR为40%，得出与前面２项研究相反的结论[19]。但以上研究的样本量均较小，这一模式的疗效与安全性值得进一步探索。除此之外，双特异性抗体在这部分人群的疗效也值得期待，目前相关研究正在开展（NCT03838848，NCT03774979）。
免疫联合抗血管生成治疗－强强联合，值得期待
IMPOWER150研究是第一个证明免疫联合抗血管生成治疗在EGFR突变患者中有效的研究，该研究共纳入124EGFR突变患者，其中免疫联合抗血管生成治疗及化疗组对比抗血管生成联合化疗组显示出更优的ORR、PFS、OS（ORR：71% vs. 42%；PFS： 10.2 vs. 6.9月; HR, 0.61; 95% CI, 0.36–1.03；(OS：NE vs 18.7 月; HR, 0.61; 95% CI,0.29–1.28），而且EGFR敏感突变者疗效似乎更加（ORR81%），疗效不受PD-L1表达影响，这一研究为EGFR突变患者后线治疗提供了诊疗思路，但由于研究为亚组分析，因此仍需要前瞻性研究及真实世界研究的证实。近期国内学者发表达1项回顾性分析发现，9例EGFR突变患者后线应用免疫联合安罗替尼治疗的患者的中位PFS为7.2月，中位OS为9.6月，再次证实免疫治疗联合抗血管生成治疗模式在EGFR突变患者中的应用价值。这一模式取得成功的原因可能在与抗血管生成治疗能够诱导抗原提呈过程，促进CD8+TIL细胞增殖有关，此外抗血管生成治疗可促进血管正常化、逆转免疫抑制等机制也为这一联合模式提供了可能（图１）。目前，多项免疫联合抗血管生成治疗的临床研究正在进行当中，期待相关结果的公布。
图１免疫治疗在EGFR突变人群的疗效
EGFR突变亚型对免疫治疗疗效的影响
随着研究的深入与医学的进步， EGFR19缺失突变与21外显子L858R从EGFR-TKI中获益不同，21 L858R疗效更差，因此，一些学者认为这２中突变亚型应按不同的疾病治疗。免疫治疗时代的临床研究似乎更加印证了这一点。1项纳入了171例EGFR突变患者的多中心回顾性研究发现，与EGFR21外显子L858R突变相比，EGFR19外显子缺失突变应用ICI治疗的疗效更差（ORR7% VS 16%），T790M突变似乎对ICI疗效影响不大。就罕见突变而言，G719A点突变的疗效表现最佳，而L861Q位点疗效最差[18]。与之类似，IMPOWER150研究同样发现，21外显子点突变更容易从免疫治疗中获益，19缺失次之，而T790M突变表现最差[14]。IMMUNOTARGET研究也发现，125例EGFR突变患者接受ICI治疗的整体有效率为12.2%,PFS仅为2.1月，再次印证ICI治疗EGFR突变患者的有效性低，但值得注意的是，进一步分析发现21外显子L858R突变较19缺失突变和T790M突变疗效更好，提示我们EGFR突变的不同亚型可能需要不同的治疗策略[20]。此外，一项回顾性研究发现，与T790M突变阳性患者相比，T790M突变阴性的患者似乎更能从免疫治疗中获益，原因之一可能是T790M突变阴性患者存在更多的CD8+肿瘤细胞诱导的浸润细胞（TIL），同时肿瘤突变负荷更大[21]。但值得注意的是TATTON研究的数据告诉我们T790M阳性患者似乎更能从度伐利尤联合奥希替尼的治疗中获益，原因之一可能在于其获益的原因更多来自于奥希替尼，另一方面也提示我们需要探索更为敏感的免疫标志物来筛选免疫治疗获益人群[10]。因此，目前T790M突变是否能从ICI治疗中获益尚不明确，但在不久的将来，KEYNOTE789研究将会告诉我们答案，相关结果让我们拭目以待，同时，针对不同EGFR突变类型应设计不同的临床试验来优化免疫治疗可能获益的人群是未来免疫治疗临床研究的方向。
不良反应
既往的研究发现，免疫治疗与EGFR-TKI治疗顺序是与严重免疫相关不良反应发生密切相关。1项回顾性研究显示，41例接受ICI治疗后序贯奥希替尼治疗的患者中，6例出现了严重的免疫相关不良事件（15%），其中3例发生3级免疫性肺炎，1例3级免疫性肠炎，以及1例4级的免疫性肝炎[22]。进一步分析发现，免疫相关不良事件多发生在奥希替尼治疗后1周内，晚期出现免疫相关不良反应的时间可以在最后一次免疫治疗后3月内，长时间内仍能发生免疫不良事件的原因可能与免疫治疗药物较长的半衰期有关。因此，建议免疫治疗应用应该在靶向治疗失败之后，同时，严密监测不良反应至关重要。
此外，ICI联合靶向治疗也是严重免疫不良反应发生的高危群体。在1项阿特珠单抗联合厄罗替尼治疗EGFR突变人群的研究中，虽然整体ORR高达75%，但3-4级毒性高达43%，因不良反应导致阿特珠单抗治疗中断的比例高达18%，虽然无间质性肺炎发生，但3级免疫性肝炎发生率高达7%[8]。另一项研究同样显示，度伐利尤单抗联合吉非替尼治疗后3-4级免疫肝炎的发生率高达70%，尽管ORR达到了63%，由于更高的不良反应发生率，这一联合模式仍然不值得推荐[9]。在1b期TATTON研究中，奥希替尼联合度伐利尤单抗的治疗模式同样告诉我们ICI联合TKI治疗模式毒性增加，但整体疗效并不优于EGFR-TKI单药治疗，这一联合方案发生了高达38%间质性肺炎，而奥希替尼或度伐利尤单药的发生率在3%以下，因此ICI联合TKI队列被提前终止[10]。除了PD-L1单抗联合模式外，PD-1单抗联合TKI毒性发生率同样更高。一项回顾性研究发现，纳武单抗联合EGFR-TKI间质性肺炎的发生率在25.7%，而单药治疗发生间质性肺炎的概率在5%以下，这一联合模式发生严重间质性肺炎的危险比高达5.09（95% CI, 2.87–9.03）[23]。与之类似，帕博丽珠单抗联合1代EGFR-TKI的模式同样不尽人意，低效高毒的表现告诉我们这一治疗模式目前尚不成熟[12]。因此，免疫联合TKI治疗模式应慎重选择，不应作为目前临床实践的常规推荐，最佳的联合模式仍需要探索。
另外一点需要关注的问题是免疫联合抗血管生成治疗与化免联合模式的毒性反应，虽然IMPOWER150研究告诉我们免疫联合抗血管生成模式并未增加新的不良反应，但值得注意的是，免疫相关不良反应以及输液反应发生率明显提升，其中4药联合组的不良反应发生率54.5%，3-4级的不良反应为9.1%，而免疫联合化疗组的免疫不良反应同样在52.3%,3-4级严重不良事件与4药联合组类似，抗血管生成治疗联合化疗组的免疫不良事件发生率仅为22.7%，3-4级不良事件为2.3%[24]，提示我们免疫联合治疗模式的免疫不良事件发生率更高，如何进一步优化治疗方案降低不良反应发生是未来研究的重点。
结论
免疫治疗时代的来临为患者带来了长生存的希望，但适用人群有限，尤其是合并敏感突变的NSCLC患者一直以来被认为是免疫治疗的禁忌，对于EGFR突变患者而言，标准的一线治疗仍然应该以EGFR-TKI为主，但随着医学的进步，越来越多的罕见突变被发现，比如EGFR 20外显子插入突变，化疗和常规TKI治疗疗效不佳，这部分人群是否应该早期免疫介入仍然没有定论，而且应以怎样的方式介入也是值得思考的问题，总体而言，目前EGFR突变患者的免疫治疗应以后线为主，其中原因可能与EGFR突变肿瘤的“冷肿瘤”微环境属性有关，PDL1表达更低，CD8+TIL数量更少，因此，未来如何将“冷肿瘤“转化为”热肿瘤“可能是免疫治疗破局EGFR突变患者的关键。
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