鳞状细胞癌是非小细胞肺癌中第二常见的病理组织学类型，约占NSCLC的20-30%，预后较差，5年OS小于5%。在非鳞癌中，驱动基因例如EGFR，ALK等驱动基因的发现，显著地改善了患者的预后。和腺癌相比，鳞癌可应用的驱动基因及靶向治疗较为缺乏，二线治疗的选择仍然非常有限。多西他赛一直是目前晚期肺鳞癌获得批准的二线治疗金标准，Erlotinib在2005年被FDA批准用于所有NSCLC的二线/三线治疗，最近新批准了Ramucirumab（和多西他赛联用）和PD-1抑制剂Nivolumab。
虽然EGFR突变在肺鳞癌比较罕见（<5%），但是EGFR的过表达和基因扩增却比较常见，临床前研究表明肺鳞癌和ErbB家族信号传导系统密切相关。Erlotinib是第一代可逆的EGFR-TKI，Afatinib是第二代口服不可逆ErbB抑制剂，阻断EGFR(ErbB1), HER2 (ErbB2) and HER4 (ErbB4)的信号传导。在LUX-Lung 3 和LUX-Lung6 两项III期临床研究中，Afatinib显示和标准含铂两药化疗相比能够改善EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的PFS，并被FDA批准一线用于晚期EGFR突变的NSCLC。
Soria医生等发表的LUX-Lung 8研究试验是随机比较Afatinib与Erlotinib二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心三期临床试验。由于在临床上鳞癌不常规要求检测EGFR突变，因此入组前并无要求筛选EGFR突变的患者。该研究一共纳入795例患者，主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。在统计学角度该试验取得了阳性结果，Afatinib组和Erlotnib组相比，延长了PFS和OS（PFS 2.7月 vs 1.9月，HR 0.81[95% CI 0.69–0.96]，p=0.0103；OS 7.9月 vs 6.8月(HR0.81 [95% CI 0.69–0.95]，p=0.0077)，两组的客观缓解率ORR无明显差异，分别为6%vs 3% (p=0.0551)。Afatinib组有较多的3度以上腹泻(10%vs 2%)、3度粘膜炎(4%vs 0)、Erlotinib组有较多的3度皮疹/痤疮（6% vs10%）。两组均有治疗相关性死亡，其中Afatinib组有6例，Erlotinib组有5例，死亡原因包括间质性肺病，肺炎，急性肾功能衰竭。
两组患者PFS比较如下图：
两组患者OS比较如下图：

最佳疗效：

常见不良事件：
LUX-Lung 8研究是否能够确定EGFR-TKI作为晚期肺鳞癌的标准二线治疗？TAILOR试验和DELTA试验均未显示EGFR-TKI在未经选择/野生型晚期NSCLC中优于常规化疗。除非患者有特殊的口服治疗的需求或者有化疗的禁忌症，否则Erlotinib在很多医院尚不作为作为鳞癌二线治疗的首选推荐，肿瘤科医生最常用的二线治疗方案仍然是化疗。因此，使用多西他赛而不是Erlotinib作为二线治疗的对照组更为合理，或者应该增加多西他赛作为第三组比较。此外，在Afatinib与Erlotinib头对头比较中，虽然在统计学角度取得的是阳性结果，然而不到1个月的PFS和1个多月的OS获益以及较多的3度不良事件的增多，Afatinib在临床实践中的价值有待进一步商榷。近期免疫治疗的进步目前更为瞩目，Nivolumab和多西他赛头对头比较在转移性肺鳞癌二线治疗的Checkmate017研究中，Nivolumab显示出ORR、PFS的优势，降低了41%的死亡风险，延长中位OS3.2月，使1年生存率增加了接近1倍，不良反应也较低（Nivoluma组有7%的患者出现3/4度不良事件，而多西他赛组为55%），基于以上数据，美国FDA2015年3月批准Nivolumab用于转移性肺鳞癌二线治疗。虽然缺乏直接的随机研究，但是Nivolumab可能在疗效和不良反应均优于Afatinib，有希望作为新一代的二线标准治疗。（点评完）
点评推出后，也引发群内的热议，在此节选部分精彩片段与大家分享。
（片段一）
1. 首先从解决临床问题角度看，在美国进行二线治疗，如果PFS提高0.9个月，OS提高1.8个月是否可以接受？看来是可以接受的；
2. 从公司角度来看，急需在市场上站住脚，获得最大份额，去比较美国的二线标准，不足为奇，该研究设计的大背景是在美国被批准之前，而由于公司的研发人员沿袭经典的试验设计，导致前面几个试验的结果不理想，见LUX-lung1和LUX-lung5；
3. 就研究本身质量来看，182个病人被排除，厄洛替尼组病人脱落的更多，无疑会影响数据的结果；试验中加入了中期分析，显示出申办者的不自信；
4. 就研究结果来看，临床效果虽然达到了统计学目标，但也不是很惊艳，学术界挑战的声音不断，尤其安全性数据值得关注，与既往研究类似，afatinib组的3/4级腹泻还是比较高，一例4级的脱水估计也与腹泻有关；
5. 从市场反应来看，该药的销售额不理想，去年只卖了1亿美元左右，这无异于失败；由于近期一些公司把新一代的EGFRTKI定义为三代TKI，被二代的afatinib的地位变得尴尬，希望能够在鳞癌杀出一条新路，可以理解。
（片段二）
BI希望能从LUX-Lung8中得到什么呢？在欧洲gefitinib/afatinib都只有突变型的适应症，而野生型只有erlotinib有适应症。如果afatinib重做一次BR.21人家会说不够精准；如果在野生型中对比化疗，BI估计信心也不太足。所以在鳞癌做了这么个研究，只要能超过erlotinib，那么可以争取在欧洲能上市，以BI在欧洲的能力，Nintedanib那么个结果都能上市，afatinib也不是没有机会。不过现在nivolumab出来了，afatinib的机会基本上没有了。
Dr.Pasi Janne在ESMO的评价如下：
the clinical implications of LUX-Lung 8 study are marginalbenefit of afatinib over erlotinib and increased toxicity. EGFR-inhibitors areused less (if at all) in squamous cell lung cancer, chemotherapy is generallymore effective in this disease and more than 99% of EGFR mutations actuallyoccur in adenocarcinoma. New therapies are emergingfor squamous cell cancer in particular anti-PD 1, anti-PD-L1 and anti-PD-L2inhibitors.
BI公司的新闻发布内容：
Dr. Mehdi Shahidi, Medical Head, Solid Tumour Oncology, BoehringerIngelheim commented: “The ErbB family of receptors plays an important role inthe development of squamous cell carcinoma of the lung, and is a validtherapeutic target for this type of cancer. The broader and irreversible ErbBblockade of afatinib may explain the superiority shown in LUX-Lung 8 overerlotinib, an EGFR inhibitor already approved in this setting. We are pleasedwith the publication of LUX-Lung 8 data in The Lancet Oncology and based on theimprovement in overall survival with the use of afatinib, we are in the processof preparing regulatory submissions.”
鳞癌分类的变化
部分鳞癌检测出EGFR突变的患者，进一步做IHC多为腺癌或者腺鳞癌，存在检测准确性的问题，单纯的鳞癌不存在EGFR突变，对于该研究3-6%的有效率和EGFR突变的患者，值得质疑。
For squamous cell carcinoma, the former “clear cell”,“smallcell” and“papillary” subtypes were dropped and replaced by the“keratinizing”and“nonkeratinizing” subtypes, with preservation of the“basaloid”subtypenonkeratinizingtumors requiring IHC proof of squamous differentiation.No evidence showed any prognostic difference among subtypes of squamous cellcarcinomas. It was learned through molecular and immunohistochemical studiesthat some adenocarcinomas have a very squamous-likemorphology. There iscurrently no clear clinical implication to the subtyping of squamous cell lungcancer.However, there is an increasing amount of clinical data on new therapiesfor this tumor.

参考文献：
Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus erlotinib assecond-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of thelung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:897-907.
点评：梁颖 中山大学肿瘤医院 内科
整理：Riesling、墨菲
来源：肺癌前沿
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