重庆大学附属肿瘤医院头颈肿瘤中心主治医师，第三军医大学医学硕士，天津医科大学肿瘤医院在读博士。
中国职业安全健康协会医美与整形给安全专业委员会委员
擅长甲状腺肿瘤、鼻咽喉肿瘤、口腔肿瘤等头颈肿瘤的诊治，尤其擅长以手术为主的头颈肿瘤综合治疗，如化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，主持厅级课题一项，参与多个省部级课题，多个GCP药物试验的SUB-I，参编《甲状（旁）腺外科少见临床病理汇编》《肿瘤防治科普丛书》等书，发表论文多篇，多次参加全国头颈、甲状腺学术会议及比赛，取得优异成绩。
头颈部肿瘤是一组异源性疾病，由于其解剖部位特殊（多为重要器官），类型复杂而多样，不仅对患者外貌和基本生理功能（咀嚼、吞咽、呼吸等）、感觉功能（味觉、嗅觉、听觉）和语言功能产生较大破坏和影响，并显著影响患者的生活质量[1]。大多数头颈癌来自口腔、咽和喉的粘膜上皮，统称为头颈鳞状细胞癌（ Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）。HNSCC是全球第六大最常见的癌症，2018年有890,000例新病例，死亡450,000例[2-4]。 HNSCC的发病率继续上升，预计到2030年将上升30％（即每年108万例新病例）。在过去的三十年中，HNSCC的存活率略有提高，例如，从所有年龄组和解剖学角度进行分析，五年存活率从1992-1996年的55％增长到2002-2006年的66％[5]。据估算全球每年约有 70万新发 HNSCC 患者和 35 万相关死亡［6］。在我国男性中头颈鳞癌发病率排第 6，死亡率排第 7［7］。据报道超过 60% 的 HNSCC 患者在确诊时已为局部晚期或转移［8-9］，经过系统治疗后，Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期的 5 年总生存率分别为 70% ～ 90% 和 40%～ 60%［10］。头颈恶性肿瘤年新确诊病例数超过50万例 [11,12]，列肿瘤相关死亡原因的第8位 [13]，其中90%以上为鳞状细胞癌。根据我国72个肿瘤登记处的流行病学研究结果显示，口腔及咽喉癌的发病率为3.28/10万，死亡率为1.37/10万[14]。50%～ 60%新诊断的头颈部鳞癌是不能被治愈的, 迟早都会发生局部复发或远处转移 。
对于复发的局限性HNSCC的根治性治疗的主要方式是手术切除，放射治疗和全身治疗。 治疗计划应针对最有效的方法，同时优化功能的保留。由于头颈部组织可让性较差，病灶扩大切除造成的组织缺损大多难以直接缝合，且同时伴有相应的器官功能障碍。因此，复发的局限性HNSCC手术一般都会在肿瘤切除同期或延期进行组织缺损修复。包括早期的胸三角皮瓣[15]，ARYIAN 等在 1979 年首次报道了胸大肌皮瓣［16］，同时期 QUILLEN 等也报道了带蒂背阔肌皮瓣应用于口腔颌面部组织缺损修复， 1979 年 WATSON 提出背阔肌皮瓣可以行游离移植修复［17］。随着对头颈部血管解剖结构认知的加深，新型带蒂组织瓣如：颏下动脉岛状瓣、锁骨上动脉皮瓣等逐渐出现并广泛应用于临床，相对于早期皮瓣具有取瓣方便、组织量适中等优点，在头颈肿瘤术后缺损修复方面做出较大贡献［18］。随着显微血管外科技术的发展，血管化游离皮瓣出现在口腔颌面外科手术中，并已成为头颈组织缺损修复的首选方案，相较于供区局限于术区附近的带蒂皮瓣，游离皮瓣可以根据缺损形态结构在身体其他部位寻找合适的供区，具有血管解剖恒定、制备灵活、组织量丰富、对供区影响小等优点。血管化游离组织瓣应用的基本前提是成功的血运重建，历史上CARREL于1907年第一次提出“血管手术”［19］。
1973年DANIEL及TAYLOR等人先后报告临床上成功运用显微血管吻合将游离组织瓣移植修复缺损。此后，新的血管化游离组织瓣不断出现，使得游离皮瓣成为头颈组织缺损修复的一种重要手段。前臂皮瓣为常用的血管化游离皮瓣之一，这是 1978 年由我国的杨果凡教授首次提出的“中国皮瓣”。该皮瓣供血的桡动脉长度极佳，且具有解剖结构恒定、皮下脂肪少等优点，是头颈部组织缺损修复重建的首选皮瓣之一［20,21］。1984 年，SONG 首次报道了游离股前外侧皮瓣，该皮瓣属于血管化肌皮瓣，常用于头颈部组织缺损的修复，由旋股外侧动脉降支供血，具有血管蒂长，可塑性强等优点［22］。1989 年，HILDAGO 进行了第一例腓骨肌皮瓣重建术，归属为血管化骨肌皮瓣，血管蒂为腓动脉。该皮瓣可携带长达 25 cm 的腓骨段，可塑性强且成功率高，最多可以重建超过下颌骨总长度 75％的缺损，优秀的双层皮质骨结构非常利于牙齿的种植与修复［23］。1995 年 ANGRIGIANIL 首次介绍了胸背动脉穿支皮瓣，由胸背动脉供血，可用于修复头颈区域软组织缺损。该皮瓣具有薄且柔软，血管蒂解剖恒定，管径较粗且长等优点［24］。此外，其他游离组织瓣，包括腹直肌皮瓣、腓肠动脉瓣等均具有各自优缺点，适用于不同形态结构的组织缺损修复。大量的临床实践结果显示，游离皮瓣相比传统的带蒂皮瓣具有好的灵活性及可控性，修复效果更佳。但在实际临床应用中，需掌握不同组织瓣的结构特点与适用范围，为患者选择最合适的皮瓣类型达到最佳的修复效果。以下为我科前期开展的部分皮瓣用于修复局限的复发头颈鳞癌皮瓣照片。
对于复发性头颈部鳞癌（非鼻咽癌）患者，只有少部分有可能再次接受根治性局部治疗，包括挽救性放疗，适用于既往未接受过放疗的患者，再程放疗的主要作用[25]：1、初始治疗方案不适宜手术，以治愈为目标；2、挽救性手术的辅助治疗；3、控制流血或疼痛等症状的姑息治疗。再程放疗的常见并发症：放射性骨坏死、瘘管、皮肤/切口破裂、大血管坏死或破裂、中风等，综上，CSCO诊疗指南建议：再程放疗仅推荐在有经验的中心选择进行治疗。然而，大部分和转移性患者一样，需要接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗[26]。
表皮生长因子受体（EGFR）在头颈鳞癌中广泛过表达，且与头颈部鳞癌患者的预后呈负相关，是重要的预后因素和治疗靶点。基于此，在西方人群中开展的前瞻性Ⅲ期随机研究——EXTREME研究探索了在铂类联合5-FU的化疗基础上，给予抗EGFR药物——西妥昔单抗对复发/转移头颈部鳞癌患者的疗效与安全性。结果证实，化疗联合西妥昔单抗能够有效提高抗肿瘤活性，显著延长患者总生存。因此，EXTREME方案（顺铂+5-FU+西妥昔单抗）成为晚期头颈部鳞癌的一线标准治疗方案。
考虑到西方人群与亚洲人群种族不同，药物代谢和发病机制也存在一定区别，为更好地验证西妥昔单抗在中国复发/转移头颈部鳞癌患者中的应用价值，全国多中心开展了CHANGE-2研究。 CHANGE-2研究是一项多中心、随机、开放标签、III期临床试验，评估改良的EXTREME方案与铂类疗法用于中国复发/转移头颈部鳞癌患者的疗效和安全性。结果显示，在中国复发/转移头颈鳞癌患者中，化疗联合西妥昔单抗可显著改善抗肿瘤活性，患者客观反应率（ORR）达到50%（对照组为26.6%），同时无进展生存（PFS，5.5个月 vs 4.2个月，HR=0.57）以及总生存（OS，11.1个月 vs 8.9个月，HR=0.69）显著延长，这项研究结果为中国复发/转移头颈鳞癌患者使用西妥昔单抗提供了强有力的依据。
TPExtreme研究是对比TPEx（多西他赛+顺铂+西妥昔单抗）与EXTREME（顺铂+5-FU+西妥昔单抗）方案用于复发/转移性头颈部鳞癌一线治疗的大型随机临床试验，于2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会得到公布。该研究对EXTREME方案进行了改良：TPEx方案将氟尿嘧啶替换成了多西紫杉醇。结果显示，与6个周期的EXTREME方案相比，4个周期的TPEx方案取得了更好地ORR和OS数据：TPEx方案组12周的ORR达到46%，EXTREME方案组为40%；TPEx方案组中位PFS为6.0个月，中位OS达到14.5个月；EXTREME方案组分别为6.1个月和13.4个月。虽然研究未达到统计学优效性假设，但与EXTREME方案相比，TPEx方案具有相对更低的毒副反应，发生4级及以上毒性的患者比例显著更低（36% vs 51%，P<0.001），患者坚持完成所有治疗方案的比例也更高。分析OS数据未达到研究设计预期的原因，可能是由于超过20%的患者在二线及后线治疗中使用了免疫治疗药物，对整体OS数据有一定的影响。基于循证证据结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，EXTREME方案仍然保持了复发/转移一线治疗中唯一证据等级为Ⅰ级的优选推荐方案。同时，对于复发/转移头颈部鳞癌的一线治疗，顺铂+紫杉醇类联合西妥昔单抗也可作为一线方案的一种选择。无论患者选择哪种治疗方案，靶向治疗药物西妥昔单抗联合化疗都处于复发/转移头颈部鳞癌一线治疗中的基石地位。
近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗在晚期头颈部鳞癌中得到了迅速的发展，2016年美国FDA连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗复发转移性头颈部鳞癌的适应症。在这两种抗PD-1单抗的前瞻性Ⅲ期随机对照研究中（CheckMate-141和KEYNOTE-040研究），对于以往铂类药物治疗后6个月内进展的患者，显著延长了总生存，并且改善了生活质量。目前已经有免疫治疗药物在国内得到批准，用于二线治疗复发/转移头颈部鳞癌。这意味着，患者拥有了更多的治疗选择。
KEYNOTE-048是一项随机、III期研究。研究纳入既往未接受过既往化疗或生物治疗复发/转移头颈部鳞癌患者，被随机分为帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗（顺铂或卡铂+5-FU）以及指南推荐的标准治疗方案即EXTREME方案。结果显示，与EXTREME标准治疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗治疗的患者具有显著更优的OS和PFS。在PD-L1： CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗组的OS显著长于EXTREME方案组。在PD-L1表达较低（CPS≥1）的患者中，这一优势减弱。尽管帕博利珠单抗单药被美国药物监督管理局（FDA）批准的适应证人群为CPS≥1的患者，但事实上，其整体数据上的优势可能主要源自于帕博利珠单抗在CPS≥20的患者中的治疗效果。FDA批准后更新的说明书上披露了CPS 1-19这部分患者的生存数据，其与EXTREME方案治疗所获得的OS基本相似，并未有额外获益。2020年12月我国药监总局批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 CPS≥20用于转移或不可切除、复发的头颈鳞癌一线治疗。综上，我们可以总结：头颈肿瘤进展后若选择PD-1单药治疗，建议进行PD-L1表达的检测，以识别出潜在获益人群。
2020年ESMO大会上，研究者公布了KEYONTE-048研究的4年长期随访结果说明：1、长期随访证实，与EXTREME方案相比，帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+化疗可改善PD-L1 CPS≥20和CPS≥1患者的OS；2、帕博利珠单抗或联合化疗的DOR优于EXTREME方案；3、与EXTREME方案方案相比，帕博利珠单抗单药的安全性更佳；帕博利珠单抗+化疗与EXTREME方案的安全性相当。
此次大会，JAVELIN Head and Neck 100研究公布结果，这是一项随机双盲、安慰剂对照的 III期临床研究，旨在评估avelumab联合放化疗（CRT）序贯avelumab维持治疗对比放化疗用于局部晚期头颈鳞癌患者的疗效。研究纳入经组织学确认的，初治口咽、下咽、喉或口腔局部头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，并随机分配接受avelumab（10mg/kg IV Q2W）+CRT（n=350）或安慰剂+CRT（n=347），序贯avelumab或安慰剂维持治疗（1年）。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。结果显示，中期分析时，avelumab组和安慰剂组的中位PFS和总生存期（OS）均未达到（HR=1.21，P=0.937）。
2020 ASCO大会上，研究者公布了一项II期临床研究，该研究旨在评估西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗复发性/转移性头颈部鳞癌的疗效。A队列纳入至少经过一线治疗并进展的复发性/转移性头颈部鳞癌患者，B队列纳入初治患者。患者在第14天接受西妥昔单抗（导入治疗），序贯西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展或出现不可接受的的毒性。A队列纳入45例患者，2020年4月8日数据截止时，联合治疗的客观缓解率（ORR）为22.2%，中位OS为11.5个月，之前未接受免疫检查点抑制剂患者的中位OS为13.3个月。
此次大会，研究者公布了INDUCE-1研究的更新结果，该研究评估了GSK3359609或GSK3359609+帕博利珠单抗在未经PD-1/PD-L1治疗头颈部鳞癌中的有效性。截止2020年3月30日，队列扩增阶段纳入34例未经PD-1/PD-L1治疗的患者，其中53%患者接受过一线以上系统治疗，6%患者接受过三线以上治疗。34例可评估患者的ORR为24%（8例），其中4例完全缓解（CR），4例部分缓解（PR）。68%患者的疾病控制率（DCR）≥9周，47%患者的DCR≥18周。研究提示，有部分患者很适合该治疗方案。中位PFS为4.2个月，中位OS为13.1个月，且安全性良好。该研究结果为III期临床研究的开展提供了证据支持。
免疫治疗的超进展（HPD）现象也是一个不容忽视的问题，国外学者的研究发现，头颈鳞癌PD-1/PD-L1治疗后HPD的发生率为29%，而其中局部或区域复发的患者治疗后HPD发生率达到39%。HPD的发生与mPFS缩短不论是在RECIST还是irRECIST标准评价下均显著相关，而mOS没有统计学差异，但绝对值降低了2个月。然而，HPD尚没有统一的定义。目前较为公认的是，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件方可判定为HPD[27] ：①治疗失败时间（TTF）＜2个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长＞50%；③免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。而纳入多瘤种的初步研究中发现，MDM2/MDM4、EGFR和11q13位点上的基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等扩增与HPD可能存在相关性。所以应尽量做好患者管理，包括：①提前与患者交代免疫治疗可能出现的超进展情况；②根据包括基因在内的多种潜在预测指标评估HPD的风险并进行动态监测进展；③若出现HPD症状，建议尽早考虑停止免疫治疗转为挽救性治疗。未来，在头颈部肿瘤领域还会有更多免疫和靶向治疗药物涌现，西妥昔单抗联合免疫治疗的组合是值得进一步探索的方向。
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