一、背景
1、RET基因
原癌基因RET的异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，多种肿瘤的发生与RET基因融合或RET激活性点突变密切相关。融合突变的RET基因编码出异常的RET蛋白，其参与RAS/RAF/MEK/ERK信号通路可造成细胞过度增殖，进而导致肿瘤的发生与发展。RET基因突变在甲状腺髓样癌（MTC）中的发生率为60%左右，在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤中也存在，是当前肿瘤研究的热门靶点。
图1 RET参与信号通路
（图片摘自Vivek Subbiah et al. Highly potent and selective RET inhibitor BLU-667 achieves proof of concept in ARROW，a phase 1 study of advanced， RET-altered solid tumors.）
2、普拉替尼
普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）是Blueprint公司开发的一款口服、高选择性强效RET单一靶点抑制剂，也是基石药业与Blueprint公司达成独家合作协议引进开发并商业化的药物之一。
2020年9月4日，FDA批准普拉替尼在美国上市，用于治疗RET融合基因突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。3天后，NMPA受理了国内普拉替尼的上市申请，并纳入优先审评，用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2021年3月23日，普拉替尼于国内正式获批上市，它是中国首个获批的选择性RET抑制剂。
图2 普拉提尼获批时间线
图3 国家药监局（左）与FDA（右）批准普拉提尼胶囊上市
二、试验设计
1、设计背景
普拉替尼的上市申请是基于一项开放标签、单臂、多中心的全球性I/II期临床研究（ARROW研究），申报公司基石药业在中国开展了全球ARROW研究的中国部分试验。该试验由广东省人民医院吴一龙教授担任主要研究者，于2019年8月完成首例患者给药，同年12月完成了最后1例患者的入组。吴一龙教授认为：在肺癌精准治疗领域，RET靶点的研发是一个巨大的突破。
图4 Clinicaltrials.gov 注册的ARROW试验设计
2、总体方案
ARROW研究主要分为两个阶段，分别是I期剂量爬坡试验和II期的推荐剂量疗效评估试验。普拉替尼上市申请基于的ARROW试验基本信息如下：
试验号：NCT03037385
试验目标：
I期：评估普拉替尼的安全性和药代动力学特性，确定最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（PR2D）；
II期：评估普拉替尼在推荐剂量处的有效性，观测随访期内ORR以及不良事件和严重不良事件的患者人数。
试验人群：患有晚期甲状腺髓样癌、非小细胞肺癌或其他实体瘤且在标准系统治疗下仍旧有疾病进展或者反映不充分的患者。
样本量：计划入组637例
设计方法：
I期BOIN剂量探索+II期篮子设计队列拓展
随机化：非随机化
盲法：非盲，开放标签
主要终点：
I期：不良反应及严重不良反应的患者数；
II期：经RECIST v1.1 或 RANO评估的客观反应率。
图5 ARROW研究框架
3、I期剂量爬坡-BOIN设计
I期试验使用BOIN方法进行爬坡，BOIN设计是一种创新的模型辅助设计，具有操作简便，性能优良的特点，其操作性能显著优于传统3+3设计。BOIN设计框架下，研究者只需将当前剂量下的观测DLT率与预设的最优化剂量增减边界进行简单的比较便可做出剂量增减决策（如下图）。
患者口服普拉替尼的剂量从30mg递增到600mg，出于伦理学考虑，只对具有RET突变的患者进行120mg以上的试验。根据I期试验结果，最终得出的II期推荐剂量是400mg/天。
图6 BOIN设计流程图
4、II期队列拓展：篮子设计
篮子设计是一类在具有同种或同类基因变异, 但肿瘤组织类型不同的患者中评估一种药物的主方案设计。它不依赖于组织学分型 (比如肿瘤类型和组织学分型)，因此可以入组更多、不同肿瘤类型的患者。这为罕见肿瘤的患者提供了接受试验药物治疗的机会, 同时也降低了试验招募受试者的难度。
普拉替尼II期疗效评估试验是一典型的篮子设计，根据肿瘤类型（NSCLC、MTC、其他类型的实体瘤）和先前接受的治疗，患者被分为了9个队列进行治疗和评估。主要终点为ORR和发生不良事件/严重不良事件的患者人数。次要目的是探究治疗期间的CBR、DOR、DCR、PFS、OS，RET基因状态以及RET基因状态与ORR，CBR，DOR，DCR和其他抗肿瘤措施之间的相关性。
借助篮子试验设计，ARROW研究能够同时考虑受试药对不同适应症、不同患者特征的有效性和安全性，可快速筛选目标适应症及目标人群。
5、试验结果
※ ARROW全球试验：
（1）有效性：
（2）安全性：
安全性数据来自于2020年9月20日的ESMO会议，包含438名接受400mg QD剂量普拉提尼的患者。总体来说，普拉提尼的耐受性良好，治疗相关的不良事件（TRAEs）主要为1级或2级，报告的最常见TRAEs包括AST升高（34%）、贫血（24%）、ALT升高（23%）、便秘（23%）和高血压（22%），有4%的受试者因TRAEs中止了治疗。
※ ARROW试验中国部分：
2021年1月，吴一龙团队的周清教授在第21届世界肺癌大会（WCLC）上口头报告了普拉提尼治疗含铂化疗后晚期RET融合阳性非小细胞肺癌中国患者的疗效和安全性结果。这项试验共纳入37例患者，除接受过铂类化疗外，38%的患者接受过PD-1/L1抗体和多靶点抑制剂治疗，32％的患者曾经接受过≥3种化疗方案。
结果表明，接受普拉替尼治疗患者的总体客观反应率（ORR）为56%，其中3%达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）达到97%。截至数据公布日，中位治疗持续时间6.1个月（范围：0.9~9.4）个月；18例缓解患者的首次缓解中位时间为1.9个月，其中89％（16/18）仍在接受治疗，中位缓解持续时间（DOR）尚未成熟，6个月的DOR率为83％。
中国部分试验数据显示安全性及耐受性良好，缓解程度较高，数据与ARROW研究的全球患者人群一致。
三、统计学创新
1、普拉替尼试验I期使用BOIN设计进行剂量爬坡。本试验采用了国内不多的全新试验设计理念，I 期临床试验的目的是确定最大耐受剂量，BOIN作为一种灵活的模型辅助设计因其简洁的决策规则、优越的统计性能和完备的统计理论基础，已被广泛应用，并发展为一个完整的 I 期临床设计平台，在实际应用中易被临床医生和研究者所理解接受。
如今，越来越多的临床试验采用BOIN设计。截止2021年4月27日，据clinicaltrials.gov登记情况，已有39例临床试验I 期使用BOIN设计进行剂量探索。如已经完成的“ASP1650用于男性患者难治性铂耐药性生殖细胞肿瘤的安全性与有效性研究”试验（NCT03760081），采用BOIN设计以确定ASP1650的RP2D。又如仍在招募的“Marizomib + Panobinostat用于儿童脑干胶质瘤（DIPG）的I期研究”试验（NCT04341311）采用BOIN设计分别寻找Marizomib的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和Marizomib + Panobinostat联用的DLT；“Romidepsin与Parsaclisib治疗复发性或难治性T细胞淋巴瘤”试验（NCT04774068）采用BOIN设计确定Romidepsin与Parsaclisib联用的MTD。
此外，BOIN设计现已发展出多个变种方法以应对不同的临床需求。例如针对毒性延迟效应的TITE-BOIN、可纳入先验信息iBOIN、考虑药物联合治疗的BOIN Comb、同时考虑毒性和有效性的U-BOIN、BOIN12等。
具体的方法选择可见下图的BOIN设计家族决策树，相关应用程序可以在网站：
http://www.trialdesign.cn免费使用。
图7 BOIN设计家族（左）及其决策树（右）
2、普拉替尼采用了I期剂量探索+II期队列拓展的试验框架，其中II期试验采用篮子设计方法。这种创新的I-II期试验设计方案允许纳入多种肿瘤组织类型的患者，因此可以入组更多不同肿瘤类型的患者，同时也降低了试验招募受试者的难度，减少了监管机构的评审负担和管理负担，加快了试验进程。普拉替尼是国内比较少见的仅完成I期、II期试验就获批的药品，临床试验仅花费了四年时间，相比于传统的I、II、III期试验至少缩短了两年时间，同时也节约了企业的科研经费。近年来，I-II期试验设计方法也在不断发展，比较有代表性的是MD Anderson 癌症研究中心袁鹰教授和中国药科大学言方荣教授团队共同合作开发的Shotgun设计，该方法采用I-II期试验设计框架，允许同时自适应同时探索多个适应症，对加快肿瘤临床试验具有重要意义，详系内容参考文献[3]。
试验设计的创新已成为药物开发成功的重要推动因素，创新试验设计对于提升药物上市概率和临床试验效率具有很大的积极影响，并且正在逐渐地被监管机构所接受，尤其是在全球第二大制药市场中国，推动创新的力度和速度都在加大，临床试验设计研究具有广阔的发展前景和应用市场。
[1]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03037385
[2]https://www.targetedonc.com/view/fda-approves-pralsetinib-in-ret-fusion-positive-non-small-cell-lung-cancer
[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1551714421000744
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