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【天晴血液领创未来】韩为东教授：地西他滨联合PD-1单抗治疗淋巴瘤－探索适合于自己的方案

2021年05月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大多数霍奇金淋巴瘤（cHL）可以治愈。但复发/难治性cHL依旧是临床需要解决的问题。免疫治疗正在给肿瘤治疗带来更多选择，研究者亦开启了免疫治疗在复发/难治性cHL的探索，并迎来曙光。2021年4月28日，正大天晴携手血液肿瘤资讯特别邀请到来自解放军总医院生物治疗科的韩为东教授进行在线讲座——《地西他滨联合PD-1单抗治疗淋巴瘤：探索适合于自己的方案》。韩教授详细分享了如何在临床实践中探索适更适合的个性化方案。

韩为东

临床医学博士，教授，临床肿瘤学博士研究生导师

国家百千万人才，首都科技创新领军人才, 国务院政府特贴专家，原总后勤部科技新星。
解放军总医院生物治疗科主任
主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究。先后承担科技部重大专项1项，973课题2项、863项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让。国家发明专利20余项。主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、 Blood、CCR、NAR、JNCI、Nat.Comm.、JHO等学术期刊发表SCI论文170余篇，累计影响因子1 000余分。参与获得省部级二等奖以上4项。2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。

韩为东教授指出，肿瘤免疫治疗核心目的是制造炎症，使得免疫抑制性低等级炎症演变为抗肿瘤反应性炎症，该领域过去5～10年内的最大突破是免疫检查点CTLA4/PD-1和过继免疫细胞输注疗法CAR-T。

其中，以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂作用原理是作用于已有的抗肿瘤免疫细胞，虽然帕博利珠单抗大约在20种肿瘤中均有抗肿瘤作用，存在着治疗上的“突破”，但亦存在治疗“窘境”，即不同瘤种抗肿瘤反应率不均一。而且，即使在同种肿瘤中，抗肿瘤反应的程度和时间亦不相同。因此，如何最大限度提升有效率，让潜在有效和已有效患者获得更多获益是目前亟待思考的问题。

鉴于此，以抗PD-1/PD-L1免疫疗法为基础的联合治疗研究在多种肿瘤中开展，试图提高临床反应率和完全缓解率（CR），以期提高无疾病进展生存率（PFS）、总生存率（OS），甚至实现治愈。

众所周知，肿瘤在发生发展的过程中，除了基因突变，还存在表观遗传学变化。其中，最为突出的是DNA甲基化谱的不断变化。早在30年前，已经有针对DNA甲基化紊乱状态的药物出现和应用。然而，追求量效关系的临床研究几乎全部失败。因此，研究者的观点发生了转变。以地西他滨为代表的表观遗传学药物不适合作为细胞毒药物，更应是DNA去甲基化编程药物。2000年后开始小剂量探索，目标不仅转向改变肿瘤细胞的表观遗传状态，更是转向了T细胞的表观遗传学调控抗肿瘤。研究者在2015年正式提出了“表观免疫治疗”的概念，并一直进行相关研究。研究数据显示低剂量地西他滨通过对T细胞“重编程”（体内/体外）产生抗肿瘤“势能”，具备增效免疫治疗（CAR-T和PD-1单抗）机理。核心原理是T细胞的促激活、促增殖和抗耗竭，以此保证抗肿瘤免疫反应的持久性，从而实现对免疫治疗有反应患者PFS的延长。

肿瘤的表观遗传调控和治疗

由于霍奇金淋巴瘤（cHL）具备大量T细胞浸润，且肿瘤细胞PD-L1高表达，使得霍奇金淋巴瘤是研究抗PD-1单抗疗法最好的模型性疾病之一。虽然，PD-1单抗单药治疗复发/难治性cHL的客观缓解率能够达到53%～87%，CR可以达到17%～20%。但原发耐药（13%～46%）和继发耐药/停药进展（50%～70%）仍占据较大比例。

基于之前的理论铺垫，对于复发/难治性cHL在提高CR和逆转抵抗上的探索DP方案（地西他滨＋PD-1单抗，卡瑞利珠单抗），结果显示CR率达到71%，PD-1单药抵抗患者的CR率达到25%。且DP方案治疗组患者的外周血γ干扰素分泌的T细胞（IFNgT）显著高于单药组的患者。安全性分析显示，虽然早期用药白细胞降低的患者增加，但无需特殊处置。由此可见，DP组患者疗效提升是基于T细胞功能增加。探索性分析提示，进行过自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，再进行DP方案治疗，CR率更高。由此可见，DP方案可能更适用于进行过ASCT治疗的复发/难治性cHL患者。除此之外，目前已经观察到治疗复发/难治性cHL疗效最佳的方案是BV+PD-1单抗＋ASCT治疗，CR率为61%。但是，韩为东教授认为不论从卫生经济学和ASCT所带来的潜在风险予以考虑，该方案难以适用于我国国情。

DP方案治疗复发/难治性cHL的CR结果

DP方案治疗复发/难治性cHL的生物标志物和安全性结果

DP方案治疗进行过ASCT的复发/难治性cHL的疗效结果

为了检验DP方案抗肿瘤的持久性，研究者继续扩大样本，结果显示DP联合治疗组PFS达到35.0个月，而卡瑞利珠单抗单药组仅为15.5个月（P=0.02）；达到CR的患者人群的中位PFS尚未达到；在生物标志物方面，不论是CD4+T细胞还是CD8+T细胞，联合治疗组患者生物标志物的表达均高于单药组；而且，在联合治疗组中，达到CR患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞生物标志物的表达，均高于达到部分缓解（PR）的患者。

DP方案持久性验证的研究设计

DP方案持久性验证的研究疗效结果

DP方案持久性验证的生物标志物结果

针对DP方案逆转抵抗的研究中，扩展病例（50/51例）经过长期治疗与随访，结果显示在PD-1单抗治疗进展之后，再使用DP方案的患者中，1/3的患者达到CR，而获得CR患者的PFS和仅仅达到PR患者的PFS存在显著差异。不过在亚组分析中，对PD-1单抗原发耐药使用卡瑞利珠单抗联合地西他滨的患者的PFS不如获得性耐药的患者（14.6个月vs 21.6个月）。生物标志物分析显示，变化趋势与之前研究一致。

DP方案逆转抵抗研究疗效结果

DP方案逆转抵抗研究的生物标志物结果

值得注意的是真实世界的研究结果。对于复发/难治性cHL患者，单药无效后再使用DP方案，CR率下降1/3。因此，为了让患者获得更好的CR率，建议首选DP方案。

如今，韩为东教授团队正在进行原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）末线的化疗与免疫治疗联合的研究，理论基础包括：其一，对于大包块的PMBCL，若增殖指数大，肿瘤进展快，免疫治疗获益有限，甚至毒性更大，快速减负是关键；其二，吉西他滨＋多柔比星脂质体＋长春瑞滨（GVD方案）可以实现快速肿瘤减灭，诱导抗肿瘤免疫，解除免疫抑制，PD-1单抗长期维持亦有效。从长远来看，该方案更适合中国国情。

总结：

肿瘤免疫治疗核心目的是制造炎症，使得免疫抑制性的低等级的炎症演变为抗肿瘤反应性炎症；
以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，既存在着治疗上的突破，亦存在着疗效不足的窘境，联合是出路；
以地西他滨为代表的表观遗传学药物不适合作为细胞毒药物，更应该是DNA去甲基化编程药物；
DP方案对于复发/难治性cHL治疗的成功，基于T细胞功能增加的基础上，该方案不仅相比单药更有效，且具备持久性、逆转抵抗性，在真实世界使用时，优选DP联合；
PD-1单抗＋GVD方案为大包块PMBCL患者末线治疗带来曙光。

责任编辑：Ervin
排版编辑：tyxai3

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学习了，感谢分享。

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