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推陈出“欣”·经验之谈｜BR联合BTK抑制剂为复发难治性MCL带来重生的机会

2021年05月06日

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病例点评：重庆医科大学附属第一医院刘林教授

病例提供：重庆医科大学附属第一医院唐晓琼教授

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的一种亚型，占NHL的6%~8%，临床异质性较大，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性及惰性淋巴瘤的不可治愈性。复发难治性MCL的治疗需结合患者对既往治疗方案的反应、年龄、体能状态等综合决定。目前，根据国内外淋巴瘤常用方案，伊布替尼±利妥昔单抗、来那度胺±利妥昔单抗、硼替佐米±利妥昔单抗、苯达莫司汀+利妥昔单抗用于二线治疗获得I级专家推荐。本例通过一例复发难治MCL患者经二线选择苯达莫司汀联合利妥昔单抗（即BR方案）+BTK抑制剂（BKTi）的诊治过程分享，表明BR+BKTi方案可作为复发难治MCL的治疗选择，疗效确切，安全性好，其长期疗效有待进一步观察。

大咖点评

刘林教授

博士主任医师/教授博士生导师血液科主任

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会全国委员

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员

中华医学会血液学分会抗感染学组顾问

中国抗癌协会淋巴瘤联盟委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常务委员

重庆抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员

重庆市血液病专业委员会副主任委员

中华血液学、国际输血与血液学、临床血液学、重庆医学、检验医学与临床等杂志编委

重庆英才·名家名师，获国家自然科学基金、重庆市科委重点项目等多项课题。在国内外发表论文70余篇，副主编专著2部

病例提供

唐晓琼教授

医学博士主任医师/教授硕士生导师

中国康复医学会血液病康复专业委员会委员

重庆抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

重庆市医学会输血学专业委员会委员

重庆抗癌协会肿瘤心脏病专业委员会委员

重庆慢性淋巴细胞白血病工作组秘书

长期从事血液病的医疗、教学、科研工作，擅长血液系统肿瘤性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及各项造血干细胞移植技术。

科研方向为造血干细胞移植及肿瘤心脏病学，多项课题受资助，在国内外核心期刊发表数十篇学术论文

病例介绍

临床资料

患者男性，35岁，因“确诊非霍奇金淋巴瘤7+年，复发3+年，加重半年”于2021年1月8日就诊。患者7+年前因发热、腹胀、纳差、多发浅表淋巴结增大，行腹股沟淋巴结活检，免疫组化：CD20+，CD5+，CD10-，CD43+，CD56+，TIA-1+，Cyclin-D1(+)，Ki-67约30%。病理诊断：符合MCL（侵袭性）。骨髓流式：异常单克隆小B细胞占8.5%。染色体：未见异常。诊断为：套细胞淋巴瘤，IV期，B组，MIPI评分4分，中危组。予R-HyperCVAD A，B方案交替化疗4疗程，达CR再以RC方案动员采干并行自体造血干细胞移植，继以利妥昔单抗规范维持治疗2年，随访PET-CT均提示CR状态。

在移植后3年复查PET-CT时发现左侧腹股沟区淋巴结增大，代谢活性增高，Deauville评分5分，临床怀疑复发。进一步行左侧淋巴结穿刺，病理诊断及免疫组化：CD20+，CyclinD1+，BCL2 +，BCL6+，CD5+，CD10+，Ki-67 20%，符合MCL。骨髓涂片+活检：未见肿瘤浸润，骨髓流式：无异常克隆性淋巴细胞。先后予ECHOP、ECHOP+MTX方案化疗两个疗程，淋巴结缩小，但并发重度骨髓抑制，患者放弃进一步化疗，自行买伊布替尼560mg（仿版）口服治疗。入院半年前患者因反复发热、咳嗽、咳痰、活动后喘累，就诊当地医院，胸腹部CT：纵隔、腹膜后、盆腔多发淋巴结肿大，双侧，腹腔积液。胸水常规：有核细胞总数5655×109/L，单个核细胞87%。当地县医院R-CVD化疗4次，复查CT提示淋巴结较前稍缩小，但胸腔积液加重，给与双侧胸腔留置胸引管。

为进一步治疗再次来到我院。查体：T 36℃，P 87次/分，R 17次/分，BP 108/79mmHg，W 51kg，H 169cm。神清，扶入病房，营养状态差，消瘦，颈部及腹股沟触及扪及多个大小不等的肿大淋巴结，质硬，边界清，活动度差。双下肺叩诊音浊，呼吸音减低，可见双侧胸腔引流管在位，引流出黄白色浑浊液体。腹部膨隆，肝脾未满意扪及，移动性浊音阳性，双下肢凹陷性水肿。

辅助检查

血常规：WBC 2.46×10⁹/L，HB 85g/L，PLT 79×10⁹/L。

肝功：白蛋白 24g/L，乳酸脱氢酶 277 U/L。

骨髓流式：异常单克隆小B细胞占13.35%。

胸水性状：黄白色浑浊。

胸水流式：异常细胞占全部有核细胞6.2%，为异常成熟小B细胞。

屏幕快照 2021-05-11 下午3.23.34.png

诊断

复发难治套细胞淋巴瘤 IV期，B组 MIPI评分4分，中危组； MIPI-C 1分低-中危组。

治疗方案

予第1疗程BR+BTKi方案化疗，治疗后胸水变清并减少，双侧胸水引流管拔除，喘累明显好转。后予第2疗程BR+BTKi方案化疗，行动自如，生活自理。继续予第3疗程BR+BTKi方案化疗，行动自如，生活自理，体重较前增加。目前已完成4疗程BR+BTKi方案化疗。

治疗期间不良反应：第1疗程期间出现2度骨髓抑制，第2-3疗程期间出现2度骨髓抑制及皮肤划痕征。

疗效评估

化疗2疗程后复查胸部CT（治疗前后对比）：

化疗4疗程后：

骨髓流式：异常单克隆小B细胞占0.65%。

PET-CT：脾脏体积增大，代谢活性未见增高；左侧腹股沟区未见肿大淋巴结及代谢活性增高淋巴结；双侧胸膜后下胸膜局限性增厚代谢活性稍增高（SUVmax 3.8）。

患者目前已行异基因造血干细胞移植前准备，拟后续进行异基因造血干细胞移植。

大咖点评

复发难治性MCL的治疗需结合患者对既往治疗方案的反应、年龄、体能状态等综合决定。近年来，随着伊布替尼、来那度胺等靶向免疫治疗联合药物的相继应用，MCL患者预后较有所改善，强化疗向弱化疗联合靶向治疗。苯达莫司汀是兼具烷化剂功能和抗代谢功能的双功能氮芥衍生物，为化疗优选药物，无交叉耐药，在多种病理类型的淋巴瘤中均显示出很好的疗效。在2021年的NCCN指南及CSCO指南中，BR方案在初治及复发/难治的MCL治疗均获得I级专家推荐。

Czuczman等^[1]的 II期临床试验在复发难治MCL中研究了BR方案的疗效，结果表明总反应率（ORR）82%（CR率40%，PR率42%），中位持续反应时间1.6年，1年无进展生存（PFS）率67%，3年总生存（OS）率55%，其疗效优于单药依鲁替尼。一项Ⅲ期临床试验^[2]比较了BR方案（n=261）和R-CHOP方案（n=253）治疗MCL的疗效，中位随访45个月，结果显示BR组PFS显著优于R-CHOP组（69.5个月 vs 31.2个月），P<0.0001，且不良反应更少，患者耐受性更好。因此，BR方案治疗复发难治MCL临床反应较好，且安全性较高。此外，BR还可与BTK抑制剂（BTKi）、来那度胺等靶向药物联合治疗。一项I/Ib临床试验^[3]研究了伊布替尼联合BR方案治疗NHL的疗效，共纳入56例患者，其中包括17例MCL。结果显示，总体人群的ORR为72%，CR率为52%，MCL患者的ORR为94%，CR率为76%。

本例为晚期MCL患者，一线经R-HyperCVAD 及自体造血干细胞移植后复发，后以ECHOP、ECHOP+MTX等方案化疗后出现严重骨髓抑制，复发时骨髓受累均提示病变具有高度侵袭性，预后不良。且患者营养状态差，化疗耐受性差。治疗方案选择需要兼顾疗效理想且副作用小。结合国内外研究，予4疗程BR+BTKi治疗后，疗效评价为CR，经治疗后患者一般情况好转，表明BR+BTKi方案治疗复发难治MCL患者有效，患者耐受性好，远期效果有待进一步观察。

参考文献

1.Czuczman MS, Goy A, Lamonica D et al. Phase II study of bendamustine combined with rituximab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: efficacy, tolerability, and safety findings. Ann Hematol. 2015 Dec;94(12):2025-32.

2.RummelMJ, NiederleN, MaschmeyerG，et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas：an open-label，multicentre，randomised，phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet，2013，381(9873):1203-1210.

3.Maddocks K, Christian B, Jaglowski S et al. A phase 1/1b study of rituximab, bendamustine, and ibrutinib in patients with untreated and relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2015 Jan 8;125(2):242-8.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Grace