Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一类罕见的、具有特征性病理改变的、临床异质性高的淋巴增生性疾病。Castleman病的诊断和分型主要依赖于淋巴结活检，各亚型的Castleman病有其独特的组织病理学特征。本期【探秘Castleman病】总结了Castleman病的病理学特征，带领大家进一步了解这种罕见疾病。
北京大学医学部病理学系二级教授，博士生导师
享受国务院特殊津贴
北京大学第三医院病理科主任医师
北京市尸检中心主任
华人检验与病理医师协会副会长
中国老年保健医学研究会肿瘤防治分会副会长
CSCO理事，抗淋巴瘤联盟副主委
CSCO智慧医疗专家委员会委员
中国女医师协会靶向专委会副主委
《中华血液学》杂志编委
《淋巴瘤 白血病》杂志副主任编委
天坛医院病理科学科带头人
首都医科大学临检中心特聘专家
北京海思特医学检验病理中心特聘专家
高博医疗集团淋巴瘤研究院特级专家
从事病理教学、医疗及科研四十多年，对淋巴瘤病理诊断积累了丰富的经验。近年来积极投身于血液病理的学科建设，为提高血液肿瘤的精准诊断努力！
Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，1956年，Benjamin Castleman报道了第一例单中心Castleman病患者[1]。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样，根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病可分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床表现，MCD进一步分为HHV-8相关MCD，POEMS相关MCD和iMCD（特发性MCD）。Castleman病的确诊、分型需要包括淋巴结活检、实验室检查、影像学检查在内的一整套临床评估。目前，淋巴结病理学检查是Castleman病最重要的确诊标准。
Castleman病的组织病理学分类
根据淋巴结病理改变，可以将Castleman病区分为三种组织学亚型：透明血管型、浆细胞型和混合型。其中透明血管型是UCD最常见的亚型[2]，而浆细胞型是 MCD中最常见亚型，在HHV-8相关MCD中，还可见特征性的浆母细胞型[3]。表1列举了各病理学亚型与临床亚型之间的相关性[4]。
表1. Castleman病的病理学和临床亚型
1. 透明血管型Castleman病（Hyaline vascular subtype of CD, HV-CD）
HV-CD约占所有Castleman病的67%，UCD中常见，多表现为深部（例如：纵隔、腹腔、腹膜后等部位）孤立性、显著肿大的淋巴结病灶，肿块体积通常较大（数厘米到十余厘米），有完整包膜和丰富血供。镜下形态改变主要包括淋巴滤泡增多、生发中心缩小、套细胞区增宽以及滤泡间区血管增生。萎缩的生发中心淋巴细胞削减，仅剩下显著的滤泡树突细胞成分（“烧光”生发中心），增生的套细胞可呈同心圆状排列或出现“洋葱皮”样外观，部分滤泡内可有多个萎缩的生发中心，呈“双生”状。滤泡间区淋巴窦消失，多有显著性厚壁小血管增生，且血管壁可出现程度不等的玻璃样变性。部分玻璃样变性的小血管还垂直长入生发中心而形成“棒棒糖”样外观。淋巴结的包膜和小梁也多有增厚、增宽并伴玻璃样变性，部分病例可见小梁内钙化或骨化。滤泡间区除了增生的血管和淋巴细胞成分，尚可见到灶性浆样树突状细胞增生，部分病例还能见到数量不等、形态奇异的间质细胞成分存在。滤泡间区偶可见到浆细胞，但数量不多。部分病例尚可见表达TdT的T细胞浸润。少数病例可合并滤泡树突细胞异型增生乃至瘤变（滤泡树突细胞肉瘤）[2]。
图1. 透明血管型Castleman病（HE,200x）
淋巴滤泡中同心圆状排列的小淋巴细胞包围中央萎缩的生发中心，且伴有粉染物质的生发中心内血管增多。
HV-CD的组织病理学特点总结如下：
· 生发中心退化或萎缩，生发中心内淋巴细胞减少、滤泡树突细胞增加；
· 套区呈“洋葱皮外观”；
· 滤泡内多生发中心呈“双生”状；
· 厚壁小血管增生，玻璃样血管穿入生发中心，呈“棒棒糖外观”；
· 滤泡间区可见浆样树突状细胞增多。
图2. 透明血管型Castleman病
A：视野中两个淋巴滤泡，滤泡内包含萎缩的生发中心。左边滤泡中包含两个“双生”生发中心；B：生发中心内透明物质沉积；C：透明血管贯穿滤泡，呈“棒棒糖外观”；D：淋巴滤泡被增宽的套区包围，套区由同心圆状排列的小淋巴细胞组成，呈“洋葱皮外观”。
2. 浆细胞型（Plasma cell subtype of CD, PC-CD）
PC-CD约占所有Castleman病的9%，MCD中多见，少数UCD可见。多表现为多发性淋巴结肿大，但肿大淋巴结的体积通常较小。镜下形态改变亦可见到HV-CD样淋巴滤泡，但部分病例或部分病灶滤泡生发中心萎缩不甚明显，甚至会出现生发中心增生、扩大。滤泡间区血管、小梁增生及玻璃样变性均不如HV-CD明显，但往往有数量显著增多的浆细胞浸润，部分病例可表现为滤泡间区弥漫性、致密的浆细胞增生并完全取代滤泡间区正常结构。多数病例中，浆细胞形态成熟，没有免疫球蛋白轻链限制性表达，而呈现多型性表型。部分病例可出现数量不等的浆母细胞乃至异型浆细胞成分，少数呈弥漫增生且细胞异型明显的病例可出现轻链限制性表达，而需和其他浆细胞肿瘤累犯淋巴结鉴别[3]。
图3. 浆细胞型Castleman病（HE，200x）
可见反应性淋巴滤泡、增生的生发中心，滤泡间有浆细胞浸润。
PC-CD的组织病理学特点总结如下：
· 滤泡间区浆细胞增多；
· 滤泡间区正常结构可被大片浆细胞取代；
· 可见生发中心增生、扩大。
图4. 浆细胞型Castleman病。
A：反应性淋巴滤泡和滤泡间浆细胞增多；B：反应性生发中心被血管横穿； C：滤泡间区成熟的浆细胞片状分布。
3. 混合型（mixed type of CD）
约占所有Castleman病的24%，MCD常见，UCD偶见。其镜下形态特点兼具HV-CD以及PC-CD的特征，可理解为二者的过渡形态或组合形式，生物学特点更接近于PC-CD。
图5. 混合型Castleman病（HE，100x）
同时存在萎缩的生发中心、套区的“洋葱皮外观”和滤泡间质大量浆细胞浸润。
4. 浆母细胞型*
浆母细胞型是一种特殊的病理学亚型，只见于HHV-8相关MCD中，且通常与HIV感染有关。其特征是在表达HHV-8相关潜在核抗原-1的套区中存在大型浆母细胞。这些浆母细胞起源于幼稚的B细胞，可能会合并形成“微淋巴瘤”，并有可能发展为淋巴瘤，在临床上极具侵略性[5]。
图6. 浆母细胞型Castleman病（HE，10x）
A：浆母细胞显著增加；B： HHV8（潜在核抗原-1）免疫染色核表达
Castleman病的组织病理学检测
病理诊断推荐采取肿大淋巴结完整或部分切除活检，对于深部或难以切除的病灶，也可采取粗针穿刺活检尽可能获得较多的组织。免疫组化检测抗体组合（I级推荐）包括CD20、CD79a、CD3Ɛ、CD38、CD138、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鉴别诊断用抗体组合（II级推荐）还可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclin D1、TdT等，其他辅助检查还可酌情增加EBV-EBER原位杂交和PCR-IG/TCR基因重排检测等[5]。
Castleman病的不同临床和病理亚型特征各异，从诊断、治疗到预后都千差万别。下期【探秘Castleman病】将关注临床预后，探讨“Castleman病”不同分类/分型的预后是否千差万别。
1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.
2. van Rhee F, et al. International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease. Blood Adv. 2020 Dec 8;4(23):6039-6050. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003334. PMID: 33284946; PMCID: PMC7724917.
3. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255(4):677–84.
4. Wu D, Lim MS, Jaffe ES. Pathology of Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Feb;32(1):37-52. doi: 10.1016/j.hoc.2017.09.004. PMID: 29157618.
5. Sevilla-Lizcano DB, et al. Castleman disease. Histopathological and immunohistochemical analysis of 39 cases. Gac Med Mex. 2017;153(5):550-558. Spanish. doi: 10.24875/GMM.17003021. PMID: 29099112.
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