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【晚美新生大咖谈】欧阳取长教授:CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌中机遇与挑战共存,耐药后的治疗选择正逐步清晰化

2021年04月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂的出现改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践,为患者带来了更好的治疗选择,但同时CDK4/6抑制剂在应用过程中也面临着一系列的挑战,如何更好的应对挑战是每个临床医生迫切关心的问题。为此,【肿瘤资讯】独家采访了湖南省肿瘤医院的欧阳取长教授,详细阐述了目前临床应用CDK4/6抑制剂所面临的问题以及相应的诊治策略。 

               
欧阳取长 教授

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任,主任医师,医学博士,硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会

乳腺学组副组长

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺学组组长

湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

CDK4/6抑制剂正改写HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践,但也面临着诸多挑战

欧阳取长教授:目前,CDK4/6抑制剂是治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选药物之一。2015年,基于PALOMA-1的临床研究结果,首款CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市,随后基于PALOMA-2/3等系列研究结果,哌柏西利进一步扩大适应证,包括与芳香化酶抑制剂(AI)联合以及与氟维司群联合,分别用于初始内分泌治疗或既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。2018年哌柏西利在中国上市,为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来全新的治疗选择。

PALOMA-1研究和PALOMA-2研究均证实,哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌无进展生存期(PFS)有更多获益。在PALOMA-2研究中,联合治疗组PFS达到27.6个月,较对照组来曲唑14.5个月的PFS显著改善,同时降低疾病进展风险44%。PALOMA-3研究则是比较内分泌治疗失败的患者中哌柏西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群治疗的疗效差别,结果显示哌柏西利联合氟维司群治疗的PFS达到9.5个月,显著优于对照组安慰剂联合氟维司群的4.6个月。上述数据充分说明,无论是联合AI还是氟维司群,哌柏西利均能更显著的改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS,特别是一线治疗的PFS超过2年,疗效相当好,确确实实为患者带来新的希望。

然而,随着CDK4/6抑制剂的临床应用越来越多,也带来了一系列的挑战。首先,CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者时并不是100%的获益,寻找包括哌柏西利在内的CDK4/6抑制剂的最适宜人群,这是临床非常关注的问题,而CDK4/6抑制剂透过血脑屏障的能力强,未来能否应用于HR+/HER2-乳腺癌脑转移患者,也需要进一步探索;第二,随着应用越来越多,患者最终都将面临着靶向CDK4/6抑制剂的继发耐药,即很多患者初始治疗有效,但随着应用时间的延长逐步出现耐药与疾病进展。作为目前治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌最有利的武器,包括哌柏西利在内的CDK4/6抑制剂治疗进展后的后续治疗还缺少更多临床研究的探索,因此也成为临床面临的重要挑战之一。

CDK4/6抑制剂的耐药机制繁琐复杂,尚处在初步探索阶段

欧阳取长教授:CDK4/6抑制剂的耐药机制是一个非常复杂的问题,因为无论哪种类型药物的耐药都是临床面临的最棘手的问题,也是最值得各位专家学者关注和探讨的问题。CDK4/6抑制剂耐药的分子机理非常复杂,目前研究还不够深入,需要进一步的开展相关研究去探索。总体而言,当前认为CDK4/6抑制剂耐药主要还是源于CDK4/6抑制剂所针对的治疗靶点出现了问题。CDK4/6抑制剂的主要作用途径是通过抑制CDK4/6与细胞周期素D(Cyclin D)结合,进而抑制细胞增殖而发挥治疗作用,因此围绕CDK4/6及其上下游通路的关键分子异常是导致耐药的最重要原因。在这条通路中,首先RB1和E2F的异常,如RB1缺失、E2F扩增或是CDK4扩增等关键异常,导致依赖于这条通路发挥作用的CDK4/6抑制剂的治疗作用丧失,这是最主要的耐药原因;其次,通路的上游调控基因异常,如PTEN缺失、p16INK4基因过表达等,也可导致耐药;此外,细胞周期素E-CDK2也可通过磷酸化RB1参与促进细胞G1/S期转换,因此Cyclin E过表达也是导致CDK4/6耐药的机制之一;最后,这条通路的旁路激活,包括ESR1、FGFR2、ERBB3、mTOR、MERK等旁路激活也可导致其他细胞周期非特异的细胞生长信号通路激活,从而引发耐药的发生。整体而言,上述耐药机制是目前较为公认的与CDK4/6抑制剂耐药发生相关的关键分子或通路异常,但均需进一步研究与证实。

CDK4/6抑制剂耐药患者的后续治疗选择多样,基因检测势在必行

欧阳取长教授:虽然CDK4/6抑制剂为很多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了生存的改善,但随着应用时间的延长终究会发生耐药,耐药后如何制定后续的治疗策略,这是目前面临的最为现实且又棘手的问题,目前已有一些研究探讨了后CDK4/6抑制剂时代如何克服耐药并进行后续治疗。

首先,临床研究发现CDK4/6抑制剂耐药后最常见的是PIK3CA突变或是mTOR通路的改变,40%左右的患者会出现PIK3CA突变。针对该突变的治疗有2项著名研究,SOLAR-1研究显示PIK3CA突变患者中,PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群,能够显著延长中位PFS,达到11个月,对照组安慰剂联合氟维司群的PFS只有5.7个月,结果具有统计学意义,该结果表明CDK4/6抑制剂治疗后进展患者,如果出现PIK3CA突变,后续使用氟维司群联合Alpelisib能够进一步延长患者的PFS,降低患者的疾病进展风险。另一项研究是BYLieve研究,2020年ASCO会议上报告了该研究队列A的结果,既往内分泌治疗进展且出现PIK3CA突变的患者,使用Alpelisib联合氟维司群治疗较对照组能够更好的改善中位PFS。基于这些研究结果,患者CDK4/6抑制剂耐药后首先应检测PIK3CA突变,若有PIK3CA突变者采用PI3K抑制剂联合氟维司群治疗可作为首选治疗策略。

其次,对于携带其他基因改变的患者,如PTEN缺失、AKT活化,可以采用AKT抑制剂联合CDK4/6抑制剂联合其他内分泌治疗,TAKTIC研究已证实在部分患者中有较好的疗效,而且耐受性相对较好。AKT抑制剂有可能成为后CDK4/6抑制剂时代克服CDK4/6抑制剂耐药的重要治疗选择之一。

最后,对于未突变人群,可以更换另外一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗,亦可选用mTOR抑制剂,如依维莫司联合依西美坦治疗。此外,国内还可选择HDAC抑制剂联合依西美坦作为后续治疗。

总体而言,后CDK4/6抑制剂时代,要进行基因检测,包括PIK3CA、PTEN、AKT等,从而发现新的可作用的靶点并针对其进行治疗,这是目前CDK4/6抑制剂耐药后的主要治疗策略。

 


责任编辑:Jo
排版编辑:Grace


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