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口服阿扎胞苷能否使低危MDS患者获益吗？

2021年04月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者的治疗选择有限，目前主要是针对贫血（5q-/不伴5q-）及血小板减少采取不同的治疗措施，主要包括促红细胞生成素（EPO）治疗、来那度胺等。相对于LR-MDS患者而言，高危MDS患者更有可能从去甲基化药物如阿扎胞苷或地西他滨的治疗中获益。近日有研究者公布了随机、安慰剂对照III期临床研究的结果。该研究旨在对比口服阿扎胞苷和安慰剂在LR-MDS患者中的安全性和有效性。

研究背景

MDS是一类造血干细胞恶性克隆下疾病，主要特点是无效造血、难治性血细胞减少和向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。国际预后评分系统（IPSS）根据MDS的细胞遗传学特征、血细胞减少症的程度以及骨髓原始细胞百分比将患者分为四个风险组，低和中危-1风险组的患者被认为是低危MDS（LR-MDS），而中危-2和高风险被认为是高危MDS。贫血是MDS中最常见的临床发现，红细胞（RBC）输血依赖（TD）与MDS患者总体生存（OS）率和健康相关的生活质量（HRQoL）降低以及转化为AML的风险增加相关。血小板减少症与LR-MDS患者的不良预后相关，并且是MDS患者的所有IPSS风险因子中，对患者不良OS的最强预测指标之一。

目前，LR-MDS患者的治疗以对症支持为主，包括RBC和血小板输注，EPO，以及造血生长因子（如粒细胞集落刺激因子-G-CSF）以及治疗MDS相关的血小板减少症的血小板生成素（TPO）受体激动剂目前正在研究中，不建议日常使用。静脉去甲基化药物或可缓解LR-MDS患者的贫血和血小板减少。CC-486是一种口服阿扎胞苷片，目前已被美国FDA批准用于不适合移植的成人AML患者在诱导化疗首次缓解后的持续治疗。该研究是一项对比CC-486和安慰剂在IPSS定义的LR-MDS伴RBC-TD贫血和血小板减少症患者中的随机、安慰剂对照的III期临床试验。

研究方法

该研究在2013年4月至2018年2月招募了来自20个国家/地区的101个中心的患者，纳入研究的为年龄≥18岁、体能状态ECOG评分≤2分、IPSS定义的LR-MDS以及存在RBC-TD贫血和血小板减少症的患者。纳入该研究的216例患者被随机分配（1：1）至CC-486 300 mg或安慰剂，每个周期28天共有21天接受治疗；其中CC-486组（N=107）或安慰剂组（N=109）（图1）；主要研究终点是患者连续≥56天的RBC输血独立性（RBC-TI）发生率。在所有患者完成12个月的治疗或停用研究药物后评估主要终点。关键的次要研究终点是OS。从首次给药到最后一次给药后28天，对所有患者进行治疗紧急不良事件（TEAE）评估。

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图1：研究流程图

研究结果

本次数据截止时，所有参与随机分配的患者均已完成12个月的治疗或已终止治疗。CC-486组和安慰剂组患者之间的基线特征总体上平衡性良好，其中骨髓原始细胞比例＞5%的患者比例在安慰剂组更高（28.4% vs 15.9%）。整体患者中位年龄为74岁（范围为30～89岁），其中伴有多谱系发育异常的难治性血细胞减少的患者占70.8%，几乎所有患者均为IPSS定义的中危-1风险组。输注RBC的中位数为6.7单位/ 56天（范围为2.6～20.0单位），最常见的基因突变是ASXL1（33.2％）和TET2（21.5％）。

CC-486组较安慰剂组患者的连续≥56天RBC-TI发生率明显更高[分别为30.8% vs 11.1%；优势比(OR)为3.6 (95％CI，1.7～7.4)；P=0 .0002]；两组患者达到RBC-TI的中位时间分别为2.4个月和2个月，预估的RBC-TI中位持续时间为11.1和5.0个月（P=0.42）（图2A）。多变量分析证实，控制基线预后相关因素后CC-486是改善患者RBC-TI的独立因子（P=0.0002）。CC-486组和安慰剂组分别有42.1％和30.6％的患者减少了≥4个RBC单位的输注，减少RBC输注的中位持续时间分别为10.0和2.3个月（图2B）。CC-486组中血红蛋白比基线增加了≥1.5g/dL的患者比例更高（23.4％ vs 4.6％）。另外，口服CC-486组组患者的血小板改善率也更高（24.3％ vs 6.5％）。

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图2：Kaplan-Meier估计的持续时间（A）RBC输血独立性和（B）RBC输血减少（≥4个单位）

在本次数据截止时，有140例患者（CC-486组，N= 69; 安慰剂组，N=71）死亡。在治疗期间（即从首次给药至最后一次给药后的28天）共39例患者死亡（CC-486组，N=25；安慰剂组，N=14），在治疗后的随访期间（最可能归因于疾病进展）有101例患者死亡（CC-486组，N=44；安慰剂组，N=57）。中期生存分析（中位随访13.3个月时）显示，CC-486组的患者预估的中位OS为17.3个月，而安慰剂组患者预估的中位OS为16.2个月[危险比-HR为0.99 （95％CI，0.70～1.40）；P=0.96）]。

CC-486组与安慰剂组患者中最常见的不良事事件（AE）均为低级别的胃肠道AE。在治疗期间，所有除外1例安慰剂组的患者，所有患者均经历了≥1次的任意级别的 TEAE（任何级别）。CC-486组和安慰剂组患者中分别有90％和73％的患者发生3-4级TEAEs。另外，CC-486组较安慰剂组患者中3～4级中性粒细胞减少，血小板减少和发热性中性粒细胞减少症的发生率更高；两组患者之间3-4级感染发生率分别为43% vs 27.5%。CC-486组的32例患者（29.9％）和安慰剂组的31例患者（28.4％）由于TEAE永久停用了研究药物。需要停用CC-486的最常见TEAE是恶心（3.7％）、发热性中性粒细胞减少症（2.8％）和败血症（2.8％）。两组之间的总死亡率相似，但前56天内的死亡人数不平衡（CC-486组，N=16；安慰剂组，N=6），主要原因为感染。

研究结论

口服阿扎胞苷（CC-486）显著提高了LR-MDS患者的RBC-TI率，并引起了持久的红系和血小板的改善；但CC-486组患者的早期死亡比例更高、多数与严重的中性粒细胞减少症导致的感染有关。提示，需要更多的研究去进一步证实CC-486在LR-MDS患者中临床应用价值。

参考文献

Guillermo Garcia-Manero , Valeria Santini , Antonio Almeida,et al. Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of CC-486 (Oral Azacitidine) in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2021 Mar 25;JCO2002619.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee