首页 > 文章详情

明确！乳腺癌诊断前后的吸烟状态与乳腺癌及其他原因所致的死亡率增高相关。

2016年05月16日

审校：陆劲松

翻译：李梅影

单位：中国医学科学院肿瘤医院

来源：JCO肿瘤论坛

摘要

目的：吸烟增加患者的总体死亡率，但是吸烟与乳腺癌预后是否相关尚不明确。

方法：我们评估了乳腺癌协作研究和女性长寿协作研究的计划（该项目为一项在威斯康辛州、新罕布什尔州和马萨诸塞州施行的，基于人群的前瞻性观察性研究）中，乳腺癌患者确诊前后的吸烟状态与死亡率的相关性。该研究纳入了在1988 ~ 2008年之间诊断为局灶性或区域性浸润性乳腺癌女性患者20691名，年龄在20 ~ 79岁之间，其中4562名患者在确诊6年（中位数）后接受了随访。根据吸烟状态和死于乳腺癌、肺癌、咽癌、胸腔内癌症、其他癌症、呼吸系统疾病及心血管疾病的死亡率关系，计算死亡风险比（HR）及95%的可信区间CI。

结果：中位随访时间12年，6778名女性死亡，其中2894名患者死于乳腺癌。乳腺癌诊断前1年仍在吸烟的患者比从不吸烟的患者更容易死于乳腺癌（HR，1.25；95% CI，1.13 ~ 1.37）、呼吸系统癌症（HR，14.48；95% CI，9.89 ~ 21.21）、其他呼吸系统疾病（HR，6.02；95%可信区间，4.55 ~ 7.97）和心血管疾病（HR，2.08；95% CI，1.80 ~ 2.41）。在诊断后继续吸烟的10%女性比从不吸烟的患者更易死于乳腺癌（HR，1.72；95% CI1.13 ~ 2.60）。与诊断后继续吸烟的女性相比，诊断后戒烟的患者有更低的乳腺癌死亡率（HR，0.67；95% CI0.38 ~ 1.19）和呼吸系统癌症死亡率（HR，0.39；95% CI 0.16 ~ 0.95）。

结论：乳腺癌诊断前后的吸烟状态与乳腺癌及其他原因所致的死亡率增高相关。

引言

在美国，每年有近50万的早产儿死亡与吸烟有关1，时至今日它依然是最重要的公共健康问题之一2,3。吸烟影响激素水平4，许多研究已观察到吸烟与乳腺癌发生风险的关系可能取决于吸烟的年数、一生吸烟的数量及开始吸烟的年龄5-10。2014年，美国公共卫生署主管在关于吸烟所致健康问题的报道中总结道，已有足够的生物学机制的证据证明乳腺癌可能由吸烟导致，但仅有提示性而非足够的证据来推断因果关系11。

在美国有超过300万的乳腺癌幸存者12，仅在最近才在大型病人群体中累积了足够的随访资料，得以检测终身吸烟是否与远期预后有关。某些研究将诊断前的吸烟史与更高的乳腺癌死亡风险相关联13-23，但关于诊断后继续吸烟的影响还知之甚少。为了研究乳腺癌患者吸烟习惯与乳腺癌死亡率及其他常见的吸烟相关死亡原因的关系，我们分析了乳腺癌协作研究（CBCS）和女性长寿协作研究（CWLS）中基于人群的数据24,25。乳腺癌协作研究通过一系列病例-对照研究纳入了超过22000例诊断为浸润性乳腺癌的患者，而女性长寿协作研究对乳腺癌协作研究中的近5000例乳腺癌幸存者进行了随访，以评估诊断后吸烟量与健康事件的关系。

研究方法

乳腺癌协作研究（CBCS）

乳腺癌协作研究由新罕布什尔州、麻萨诸塞州和威斯康辛州多中心的基于人群的病例-对照研究组成，该研究于1988年开始，共历经20年。该研究纳入了1988 ~ 1991年、1992 ~ 1996年及1997 ~ 2008年诊断为浸润性乳腺癌的患者，年龄分别在20 ~ 74岁、20 ~ 79岁及20 ~ 69岁之间。总共有23344名女性乳腺癌患者参与了该项研究。所有女性完成了电话随访，包括一份评估诊断前吸烟史和健康史的问卷。对于近期吸烟史的患者，调查者被要求特别关注乳腺癌确诊约1年前的吸烟情况。自乳腺癌诊断至完成乳腺癌协作研究问卷间的中位时间为16个月（四分位距为12 ~ 19个月）。额外的详细信息，包括完整的入组标准，数据收集步骤和参与率之前已经报道过24,25。乳腺癌协作研究方案被达特茅斯学院、哈佛大学和威斯康辛大学医学中心的机构审查委员会批准。

女性长寿协作研究（CWLS）

在1998 ~ 2001年之间，总共14621名来自乳腺癌协作研究且已知存活的女性乳腺癌患者被筛选并纳入女性长寿协作研究。近40%的患者通过完成有关诊断后吸烟情况和健康事件的邮寄问卷参与了该项研究。自诊断至完成问卷调查的中位时间为6年（四分位距为3 ~ 9年）。该问卷还包括CWLS设计的其它选项，以及及之前已经报道过的参与者的个人信息26-29。女性长寿协作研究方案与乳腺癌协作研究通过同一审查委员会批准。

吸烟史的确定和定义

参与乳腺癌协作研究的女性被要求报告她们一生中是否至少烟吸过100支、开始吸烟的年龄、吸烟的年数、每天平均吸烟的数量和在诊断前1年是否吸烟（即近期吸烟者）；对于戒烟的患者需报告其戒烟的年龄（即既往吸烟者）。用每天平均吸烟数量乘以吸烟的年数除以每包20支烟，计算诊断前吸烟者的吸烟包年数。女性长寿协作研究的女性被要求报告她们在完成问卷时是否正在吸烟（即正在吸烟者）。

其他暴露因素的确定和定义

乳腺癌协作研究从人口统计数据库提取收集参与者的如下信息：身高、体重、生育史（包括是否生育、初产年龄、绝经情况）、用药情况（包括外源性激素的使用）、酒精摄入情况、乳房X线成像筛查史、一级亲属乳腺癌家族史。绝经定义为自然停经、行子宫切除术和双侧卵巢切除术、未行双侧卵巢切除但年龄达55岁或使用激素替代治疗。饮酒定义为每日饮用12盎司啤酒、5盎司红酒或白酒或1.5盎司烈酒30。除了吸烟史，女性长寿协作研究参与者在问卷调查结束时还报告了她们诊断后的身高、体重和饮酒习惯。

肿瘤特点和死亡数据的确定和定义

乳腺癌诊断时间、诊断时的分期及肿瘤组织学由国家癌症登记中心根据美国“监测、流行病学、预后”计划的指南确定31。通过与国家卫生统计中心的国家死亡指数建立联系，对乳腺癌协作研究中的所有女性、包括后来纳入女性长寿协作研究的女性进行生存状态和死亡原因的确定32。死亡的确认在2009年12月31日完成。

根据第9版33（1999年之前）或第10版34（1999年之后）国际疾病分类（ICD）将潜在的死亡原因分为5大类：乳腺癌；呼吸系统癌症，包括鼻咽、喉、气管、支气管、肺、胸膜和胸腔内器官癌症；其他癌症；非癌症性呼吸系统疾病包括急性上、下呼吸道感染和综合征、流行性感冒、肺炎、支气管炎、肺气肿、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和其他呼吸系统疾病；心血管疾病包括风湿性心脏病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、肺心病、脑血管疾病、动脉和/或血管病、栓塞、血栓和其他循环系统疾病。这5类疾病的ICD-9和 ICD-10编码汇总于附表A1（仅在线可查）。

数据分析

在23344例参与乳腺癌协作研究的患者中，我们排除了188例无诊断前吸烟状态数据的女性、215例诊断前吸烟包年数无法计算的女性、475例诊断时有远处转移的女性、1,753例诊断时分期不明确的女性及22例生存状态不明的女性。总共对20691例患局灶/区域乳腺癌的女性进行了诊断前吸烟状态的分析。

出于对诊断前吸烟状态的考虑，生存时间定义为乳腺癌诊断的时间至死亡或随访结束的时间。应用交错纳入数据的Cox比例风险回归分析，估计校正的风险比（HR）和95%的可信区间。模型根据诊断年龄、研究期别、居住地和分期对基线风险进行了数据分层，而且他们对选择的多个潜在的混杂变量进行了校正，包括教育、身高体重指数、生育状态、初产年龄、绝经后激素使用、乳房X线成像筛查史、酒精摄入情况和一级亲属乳腺癌家族史。所有的校正变量由乳腺癌协作研究问卷计算得到并旨在反映乳腺癌诊断前近1年时间里患者的吸烟暴露情况。应用独立的模型分析每种死亡原因。

5784例参与女性长寿协作研究的患者，按照CBCS的排除标准，剩下共5168例女性的数据可进行分析。此外，我们排除了552名在乳腺癌协作研究问卷调查和女性长寿协作研究问卷调查间报告乳腺癌复发的女性，且排除了45例在接受女性长寿协作研究问卷调查时身体状况差的患者。9名女性报告其在诊断后吸烟但是诊断前未吸烟。虽然诊断后开始吸烟是可能的，但是错误的分类也是可能原因之一，所以我们排除了这9名患者。基线期总共对4562名有局部/区域乳腺癌女性患者进行了诊断前吸烟状态的分析。

出于对诊断后吸烟状态的考虑，生存时间定义为归还女性长寿协作研究问卷的时间至死亡或随访结束的时间。将吸烟状态参数化以代表每个可能的诊断前/后的吸烟情况（从未/从未，既往/既往，近期/既往，近期/现在）。诊断后吸烟状态的比例风险回归模型包含与诊断前吸烟状态模型相同的协变量，且包括身高体重指数、诊断后酒精摄入和自诊断至交回女性长寿协作研究问卷的间隔年数。比例风险的假设通过对各变量与对数转换的生存时间的相互作用进行显著性检验而进行验证。数据通过SAS 9.3(SAS公司，卡里，北卡罗莱纳州)进行分析。P值为双侧检验，P ≦ 05被认为是有统计学意义。

结果

诊断前吸烟状态和死亡率

几乎所有参与者都是白种人。且诊断时的中位年龄为58岁（标准差，11年）。近一半的女性吸过烟，20%的女性报告其在乳腺癌诊断前1年里吸过烟。这些近期吸烟者通常更年轻，受教育程度更低、更瘦、更倾向为重度饮酒者（每周饮酒≥ 10次），且与既往和从未吸烟的患者相比其进行过乳房X线成像筛查的可能性更小（表Ⅰ）。与从未吸烟者相比，那些乳腺癌诊断前戒烟的患者多为绝经后、使用激素治疗、饮酒和进行乳房X线成像筛查的女性。从未、既往和近期吸烟患者诊断时局部和区域性疾病的比例基本相同。

中位随访12年以上，总共6778患者死亡。死亡的两个首要原因为乳腺癌（2894例死亡）和心血管疾病（1394例死亡）。在1123例死于其他癌症而非乳腺癌的患者中，294例死于咽癌、肺癌、胸内器官癌症。与从未吸烟的患者相比，诊断前近期吸烟者而非既往吸烟者更容易死于乳腺癌（表Ⅱ）。在长期吸烟患者（≥ 30年）、包年数高的患者（≥ 30包年）及在乳腺癌诊断前戒烟小于5年的既往吸烟者中观察到的乳腺癌相对死亡风险最高（表Ⅲ）。既往和近期吸烟者的非癌性呼吸系统疾病（367例死亡）和心血管疾病死亡率更高（附表A2）。报告吸烟时间延长及包年指数增高的患者其风险比估计值也显著增加，尤其是近期吸烟的患者，该现象也同样见于戒烟年数少的患者中。

诊断后吸烟状态和死亡率

女性长寿协作研究入组病例和所来自的乳腺癌协作研究组病例，在基线特征方面包括年龄（女性长寿协作研究组和乳腺癌协作研究组患者的平均年龄分别为59岁和58岁）、乳腺癌诊断时的分期（女性长寿协作研究亚群和乳腺癌协作研究组局部病变比例分别为73%和68%；附表A3）大致相似。总共434例女性（10%）报告其在乳腺癌诊断后吸烟（附表A4）。自患者交回诊断后问卷随后的中位随访11年中，988例患者死亡。导致死亡的两个首要原因为心血管病（258例死亡）和乳腺癌（246例死亡）。

在女性长寿协作研究队列中，诊断前后吸烟与更高的总死亡率及乳腺癌死亡风险（表4）、呼吸系统癌症、非癌性呼吸系统疾病和心血管病的死亡风险相关（附表A5）。对于诊断乳腺癌后仍然吸烟的患者和既往重度吸烟的患者关联是最强的（表Ⅴ）。与从未吸烟者相比，乳腺癌诊断后戒烟的患者有更高的乳腺癌死亡风险，但是该差异无统计学意义（风险比，1.15；95%的可信区间0.70 ~ 1.90）。相反，诊断前戒烟至少一年的患者与从未吸烟患者的乳腺癌死亡率相当（风险比，0.98；95%的可信区间0.72 ~ 1.34）。虽然没有达到统计学意义，但与诊断后继续吸烟的女性相比（表Ⅳ中参照组的改变），那些诊断后戒烟的女性乳腺癌死亡率（风险比，0.67；95%可信区间0.38 ~ 1.19）及全因死亡率更低（风险比，0.91；95%可信区间0.67 ~ 1.20）。

讨论

在本项乳腺癌幸存者大型前瞻性研究中，与从未吸烟的患者相比，乳腺癌诊断前近期吸烟的患者死于乳腺癌的风险高25%。虽然无统计学差异，但是乳腺癌诊断后戒烟的女性比诊断后继续吸烟的女性的乳腺癌死亡风险降低33%。诊断后戒烟者比诊断后吸烟者的全因死亡风险降低9%；该差异包含有统计学显著性意义的呼吸系统癌症死亡风险降低60%、心血管疾病死亡风险降低20%。这些发现是否提示烟草的致癌特性和肿瘤进展和转移有某种生物机制与的关联，或与人口学、行为、临床因素有关，目前尚不明确。

据我们所知，这是目前在有乳腺癌病史的女性中进行的最大的根据吸烟习惯分析生存结局的研究35。乳腺癌诊断后汇总项目(AfterBreast Cancer Pooling Project)是三个美国队列研究的合作项目，共纳入了近10000例乳腺癌患者；其中近1000例患者死于该疾病，与从未吸烟者相比，吸烟患者的乳腺癌死亡风险显著增高（风险比，1.61；95%CI，1.28 ~ 2.03）22。另一组独立的数据汇总分析了5个美国的队列研究，共观察到2022例乳腺癌死亡，报道了更弱相关性（风险比，1.3；95%可信区间，1.2 ~ 1.5）23。

评估诊断前后的吸烟状态方面女性长寿协作研究所是独有的。癌症流行病学后生存研究(Life After Cancer Epidemiology)纳入了诊断后近2年的乳腺癌患者（在2258例乳腺癌患者中观察到244例患者死于该病），并报道与基线评估时从未吸烟者相比，吸烟与乳腺癌特异性死亡风险相关性强（风险比，2.01，95%可信区间，1.27 ~ 3.18）19。与之相比，我们应用了独立的基线和诊断后评估，这允许我们可以将既往吸烟者中的诊断前和诊断后戒烟者区分开来。除了描述吸烟习惯，包括数量和时间，诊断后评估允许纳入诊断后可能发生改变的重要协变量，如酒精摄入36和身高体重指数37。女性长寿协作研究的相对较长的随访期使我们能够综合评估死亡的几种不同原因，包括在乳腺癌研究中通常不会作为结局进行评估的呼吸系统疾病。我们对乳腺癌特异死亡率研究结果的可信性因为吸烟与呼吸系统癌症、呼吸系统疾病和心血管疾病死亡风险的关联的显著性(也是可预期的)，而进一步增强。

我们的研究存在一些特异性局限性。癌症幸存者可能错误汇报了她们的吸烟状态38。然而，在乳腺癌长期幸存者中观察到的现吸烟比例（10%）与既往的报道是一致的39,40。参与研究者仅有一次报告诊断后吸烟习惯的机会，而且我们不知道在接受乳腺癌协作研究问卷调查时吸烟的女性之后是否戒烟。虽然我们计算了吸烟的时间和强度，但是我们没有观察到乳腺癌及全因死亡率随开始吸烟的年龄和第一次足月生产前吸烟状态改变的证据（数据未显示）。该研究未考虑患者暴露于二手烟的影响。

根据乳腺癌协作研究和女性长寿协作研究设计，诊断后亚组包括诊断后不同时间的女性。诊断后风险比依据随访问卷的时间而非诊断的时间进行计算。我们校正了诊断和问卷返回间的时间，但是我们发现无该校正时结果并无显著差异。基于这些考虑，我们的结果也许可以泛化推广到长时间幸存的乳腺癌患者的群体。

我们试图通过应用多因素回归和基线风险分层控制混杂因素。数据模型考虑到了几种我们假设的可能也与生存、诊断时分期和乳房X线成像筛查史相关的风险因素。通过应用女性长寿协作研究的更新数据，酒精摄入、身高体重指数、与生存可能相关及与吸烟习惯显著相关的重要的疾病风险因素也被纳入诊断前吸烟模型和诊断后吸烟模型。

我们缺乏乳腺肿瘤激素受体状态的信息，不能依据雌激素受体、孕激素受体或人表皮生长因子受体2（HER2/neu）状态单独评估乳腺癌的死亡率。已有的研究显示，发生激素受体阳性乳腺癌的风险是否依赖吸烟史的证据不一致41-43。第二原发肿瘤及乳腺癌治疗的详细信息无法获得；因此我们不能评估吸烟者某些治疗疗效降低或承受了治疗迟发效应如心脏毒性的可能性44,45。我们的研究是观察性的，我们的分析中无关的变量可能是吸烟与乳腺癌死亡相关性的混杂因素。在乳腺癌女性中进行对比激进的戒烟策略和标准戒烟策略的随机对照研究可能有助于确定因果联系。

癌症患者的死亡原因可能依赖于与患者长期护理相关的多种因素46。在乳腺癌协作研究队列中，比起所有其他原因（n = 3884），更少的患者死于乳腺癌（n= 2894）。我们没有应用竞争性的风险模型，这可能解释了为什么在比较既往和从未吸烟患者时有些乳腺癌生存的风险比估计值小于1。任何由吸烟所致的原因特异性的死亡风险降低都可能反映了其他原因所致的极高死亡风险。然而，这些结果凸显了有乳腺癌病史的现吸烟者和既往吸烟者所面对的并发症的严重性。

这项基于大样本的研究阐明了乳腺癌诊断前戒烟的女性、乳腺癌诊断后戒烟的女性和乳腺癌诊断后继续吸烟的女性的长期不良健康结果。不管乳腺癌的诊断，吸烟者应该进行推荐的呼吸和心血管疾病监测降低吸烟的相关死亡率。我们的研究彰显了乳腺癌女性戒烟的重要性47-49。对于小部分诊断后继续吸烟的乳腺癌幸存者，这些结果可以提供戒烟的额外动力。

责任编辑：Dr.q