乳腺癌是威胁女性健康的重要疾病之一，并且目前统计数据显示乳腺癌的发病率呈现出逐年增高和年轻化的趋势。但不同于其他恶性肿瘤，除了手术、放疗和化疗之外，内分泌治疗在乳腺癌的治疗当中也占有非常重要的地位。如何优化内分泌辅助治疗，进一步减少患者的复发和转移，以及做好全程管理，减少伴随疾病的发生，是临床中重点关注的内容。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到郝静教授、舒敬德教授、颜育祥教授，共话乳腺癌内分泌辅助治疗。
辅助内分泌治疗阶段，绝经后可更换为AI，且延长至10年获益更多
郝静教授：早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗，如果是绝经后女性，既可以使用他莫昔芬，也可以采用芳香化酶抑制剂；如果是绝经前女性，则采用他莫昔芬（三苯氧胺），不推荐使用芳香化酶抑制剂，除非实施了手术或药物去势，处于人工绝经状态。绝经前女性在在服用他莫昔芬过程中，如果确诊进入绝经状况，也可考虑转换为芳香化酶抑制剂。ATAC研究随访10年结果显示5年AI较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，确立了AI作为绝经后早起乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。BIG1-98研究的结果除了验证上述结果以外，还显示辅助治疗5年内TAM与AI换药方案较5年AI治疗的疗效并无明显差异。
2020 SABCS最新公布了阿那曲唑对比他莫昔芬预防绝经后女性术后复发风险的12年随访结果，其在经局部切除的乳腺导管内原位癌（DCIS）绝经后患者进行为期5年的阿那曲唑（n=1471）与他莫昔芬（n=1509）的预防复发疗效对比。中位随访11.6年后，阿那曲唑与他莫昔芬在总复发率分别为8.5%和9.7%（P=0.32）、5年治疗期间的复发率（P=0.37）和治疗后随访期复发率（P=0.57）均无明显差异。两组间的全因死亡率没有差异（61 vs 66；P=0.74）。在安全性方面，他莫昔芬组子宫内膜癌、卵巢癌和非黑素瘤皮肤癌的发生更多，阿那曲唑组骨折发生率和短暂性脑缺血发作更高。总体上说，阿那曲唑的主要副作用就是加剧骨质疏松，增加骨折的风险，而他莫昔芬疗法可导致更高的子宫癌的发生率，因此在选用药物是应根据患者的具体情况选择。
舒敬德教授：近年来研究显示，ER阳性乳腺癌具有延迟复发的风险，可能存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰。接受他莫昔芬治疗5年的患者在乳腺癌诊断后至少15年内仍存在相当高的复发和死亡风险，50%以上的复发和2/3的死亡都发生在停药之后10年内。MA.17研究和ABCSG-6临床研究证实了，在他莫昔芬治疗5年之后序贯3～6年AI治疗，能够使绝经后的早期乳腺癌患者获益。MA.17R研究纳入了1918例绝经后的早期乳腺癌患者，结果显示，AI治疗10年与治疗5年相比，能显著提高患者的DFS率，降低对侧乳腺癌发病率，表明乳腺癌的内分泌治疗无论是他莫昔芬、AI或者两者序贯，均可使用长达10年。因此，目前NCCN指南根据患者开始接受内分泌治疗时的月经状态来推荐治疗方案，如为绝经前，可以选择他莫昔芬治疗5年或10年、他莫昔芬治疗5年序贯AI5年。
乳腺癌伴随疾病的发生不容忽视，不同的AI安全性不同
颜育祥教授：乳腺癌与其他恶性肿瘤有共性，又有本身的特点。在乳腺癌的“两全”管理中，伴随疾病的发生是难以回避的问题。这些经过综合治疗长期生存的乳腺癌患者，由于伴随疾病的发生，常常会导致非癌症的死亡风险增加，即患者死亡原因与癌症本身无明显关系。因此，伴随疾病指的是由于患者年龄及内在微环境的改变、生活方式的改变，或者在治疗过程中药物的不良反应影响等等多因素导致的疾病，该疾病与乳腺癌往往伴随出现。
乳腺癌中有2/3的患者为激素受体阳性，这些患者往往需要内分泌治疗，而内分泌治疗过程中最常见、最重要的伴随疾病就是心血管疾病、骨代谢异常等等。另外，由于年龄、性别等因素，乳腺癌患者多为大龄女性，这也就导致了患者易发生精神心理问题。同时，糖尿病、肾功能不全、脑卒中以及阿兹海默症等等都是乳腺癌治疗过程中可发生的伴随疾病。
2018年美国心脏协会的科学申明里提及，心血管疾病和乳腺癌有很多共同危险因素，而血脂异常是最常见的危险因素。全球乳腺癌患者中，70%的发病年龄是45岁以上，而我国乳腺癌患者发病年龄更偏向年轻化，但大多患者发病时已处于围绝经期和绝经期，同时卵巢功能抑制剂的使用进一步扩大了这部分患者的比例。卵巢功能抑制、绝经和芳香化酶抑制剂使用等种种原因，均会使得患者的整体雌激素水平大幅度下降，进而导致血脂异常和心血管死亡风险显著增加，因此抗肿瘤治疗开始前应常规检测患者的血脂水平和制定管理措施。
另外，高龄，使用芳香化酶抑制剂和既往有骨折史的患者会导致更易发生骨安全问题。这主要是因为雌激素的下降会导致了破骨细胞活跃、骨代谢升高，进一步加剧骨质的丢失，增加骨质疏松、骨折、骨关节痛的风险。总体而言，这一类骨安全问题的发生在临床非常常见，其会影响患者的总生存率和生活质量。因此绝经后的乳腺癌患者，我们应该定期进行骨安全风险的评估及适当的管理。
当然，乳腺癌患者的精神心理问题也是不容忽视的。既往报道的乳腺癌患者精神心理问题的发生率高达42%，主要表现为焦虑、抑郁、偏执或者孤独等等，其在确诊阶段、治疗阶段和后续的康复阶段都有不同的表现，因此适当的心理干预可以改善生活质量，同时降低乳腺癌患者的复发风险和死亡率。
总而言之，所有的伴随疾病都会影响患者的治疗依从性，若处理不恰当，将会导致非癌症死亡风险的增加和生活质量的下降。
舒敬德教授：乳腺癌患者一般以中老年人居多，其本身常合并心血管疾病以及骨质疏松等基础疾病。既往研究表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，临床上采用两全模式管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。在治疗的全程中包括开始治疗之前，应常规行血脂检测。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。一般来说，非甾体类芳香酶抑制剂引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类芳香酶抑制剂对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体芳香酶抑制剂，因此，对于具有心血管风险或高脂血症的高危乳腺癌患者，在临床用药时尽可考虑选择甾体类芳香酶抑制剂，可能给患者带来更大的获益。对于接受芳香酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式等，并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物（例如他汀类），对血脂进行管理。治疗过程中如出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗。
郝静教授：因为绝经后的乳腺癌患者，临床更多的选择AI类药物，因此AI类药物的安全性近年来备受关注，其可能影响患者治疗的依从性。2013年，一项针对57例早期乳腺癌患者的研究，调研了接受AI治疗患者关节痛的发生率，AI相关骨关节痛的影响因素，AI痛对患者依从性的影响。结果显示，AI类药物相关骨关节痛/僵硬的发生率达74%，而因骨关节痛影响患者相关功能活动的患者达65%。由此可见，AI类药物相关的骨关节疼痛是非常常见的。
目前，临床上使用的AI类药物包括甾体类（依西美坦）和非甾体类（阿那曲唑、来曲唑）。甾体类对比非甾体类在骨安全性管理上更具优势。一方面，甾体类药物对骨质疏松和骨折的影响更小。由于甾体类AI具有独特的类雄激素样结构，与非甾体类AI相比，导致骨丢失更少，所以对骨丢失/骨质疏松发生风险为中高危的患者可选择对骨丢失影响更小的依西美坦治疗，从而预防骨相关事件的发生。
与时俱进，展望乳腺癌内分泌治疗实践变革
颜育祥教授：相对于以前，乳腺癌治疗已经迎来了精准治疗的时代，比如分子生物学的发展。对激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗往往就贯穿着术前新辅助治疗、术后辅助治疗和晚期解救治疗等等。内分泌药物治疗的持续时间长，尤其是辅助内分泌治疗需要持续5~10年，甚至更长。因而在长期治疗的过程中，临床医生需要考虑药物的副作用、用药的便捷性等问题，其可能会影响到患者的治疗依从性，而依从性的好坏又会影响到整个慢性病治疗的疗效。因此，将乳腺癌像糖尿病、高血压病等慢性病一样对待，有效地进行全程、全方位的精细化管理，才能使患者顺利完成治疗，获得最好的治疗结局。
从上个世纪70年代到现在，内分泌治疗由于疗效好、副作用小，一直被医患所青睐。随着时代的发展，相对于外科手术治疗的减法，内分泌治疗开始逐渐做加法，这也就导致内分泌治疗进展非常快。具体表现为：一方面是新药的研发进步，比如最具代表性的CDK4/6抑制剂，其与内分泌联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌癌，其疗效显著优于内分泌单药治疗，而且CDK4/6抑制剂在术后辅助治疗的相关研究中也表现出良好的应用前景，因此未来如何将CDK4/6抑制剂向前移，是目前研究的热点话题。另一方面是药物制剂的革新，比如将口服剂型的GnRHa进行改造，口服剂型药物需要每天服用，相对于28天一次的皮下注射更为麻烦，而现有的每3月注射一次的长效剂型给患者管理带来了更大的便捷性。另外，目前还有一些新型的口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）正在研发中，即将既往的肌注剂型改为口服剂型，这也是目前内分泌治疗的发展方向。
在晚期乳腺癌方面，目前探讨的是进入到后CDK4/6抑制剂时代，即CDK4/6抑制剂耐药后的药物治疗选择策略。BYLieve研究证实对于PIK3CA突变的患者可以选择PI3K抑制剂alpelisib联合内分泌治疗，而ATK抑制剂也是可选择的方向之一。另外，为了进一步探讨精准靶向联合内分泌治疗的获益，目前也开展了包括ctDNA检测的研究，对已批准的任何癌症有效的靶向药或临床试验证明有前景的靶向药组成了一个检测panel，希望能为标准治疗失败的患者找到有效的药物。这也将是未来一个前景。
舒敬德教授：HR+乳腺癌本身是预后较好的类型，基于乳腺癌发生发展及耐药机制开发的细胞周期CDK4/6抑制剂、PAM通路抑制剂、去乙酰化组蛋白酶抑制剂HDAC等的联合，也使内分泌治疗锦上添花。在HR+乳腺癌患者如此丰富的药物选择基础上，我们应结合患者多方面因素进行排兵布阵，使其生存和生活质量同时得到最大的获益和保障。当然，药物可获取性及经济状况也应纳入考虑。
未来的治疗趋势是推崇精准、个体化治疗。一线或二线内分泌治疗联合靶向治疗均优于单独内分泌治疗，尤其是辅助内分泌治疗失败人群。在不考虑经济因素的前提下，可能会首先通过基因检测，精准区分患者人群，再根据人群来选择靶向联合内分泌治疗策略，内分泌+的策略应用会越来越广。
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